衰老的一個(gè)標(biāo)志是慢性全身性炎癥，而高分泌性衰老表型（即衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)）會(huì)加劇這種炎癥。然而，關(guān)于 SASP 如何啟動(dòng)并加速組織炎癥和衰老一直是衰老生物學(xué)中一個(gè)懸而未決的問題。

2025年8月19日，來自復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery雜志發(fā)表題為“A phosphorylation switch in the Mediator MED15 controls cellular senescence and cognitive decline”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)， MED15 T603位點(diǎn)磷酸化是 SASP 產(chǎn)生的控制開關(guān)。具體來說，MED15 T603 去磷酸化突變體 (T603A) 可抑制 SASP 并延緩細(xì)胞衰老，而模擬 T603 磷酸化的突變體 (T603D) 則會(huì)加劇衰老。

為了理解 TGFβ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于Mediator復(fù)合物的機(jī)制及調(diào)控，研究人員進(jìn)行了免疫沉淀-質(zhì)譜(IP-MS)分析，鑒定出 MED15 中一個(gè)新的磷酸化蘇氨酸殘基(T603)，并證明 MED15 T603 位點(diǎn)是一個(gè)磷酸化位點(diǎn)，參與 TGFβ 介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和 p21 表達(dá)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照細(xì)胞相比，MED15 T603A 細(xì)胞在經(jīng) TGFβ 處理后的不同時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)出較低的衰老程度。值得注意的是，即使在未進(jìn)行 TGFβ 處理的情況下，MED15 T603A突變體也能減少衰老細(xì)胞的數(shù)量，這表明MED15 T603 去磷酸化可以延緩細(xì)胞衰老。

為了確定 MED15 T603 磷酸化對(duì)細(xì)胞衰老的影響，研究人員敲入 MED15 T603D ，以模擬細(xì)胞中的 MED15 T603 磷酸化狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，MED15 T603D 組 P21 表達(dá)增加，并且 SASP 成分如 IL1α、IL6 和 CXCL1 在 MED15 T603D 水平也顯著升高。

此外，與對(duì)照組相比，MED15 T603D 組細(xì)胞生長(zhǎng)減緩，S 期細(xì)胞數(shù)量減少。與 MED15 T603A 賦予細(xì)胞抗衰老特性相反，MED15 T603D 顯著加速了自發(fā)衰老。

由于 MED15 T603 磷酸化在細(xì)胞衰老和 SASP 中起著至關(guān)重要的作用，研究人員最后測(cè)試了其在生物體衰老中發(fā)揮作用。利用 CRISPR-Cas9 技術(shù)構(gòu)造了 Med15 T604A 突變體小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，突變體小鼠表現(xiàn)出對(duì)認(rèn)知衰老的抵抗力。

考慮到SASP因子可能對(duì)組織產(chǎn)生系統(tǒng)性影響，研究人員對(duì)衰老 WT 和 T604A 小鼠的血清進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與WT小鼠血清相比，Med15 T604A 突變小鼠血清中Tgfβ1、Serpine1、Serpinc1 和 Itgb1 等SASP因子水平顯著降低，這表明Med15 T604A 小鼠循環(huán)中的炎癥水平顯著降低。

綜上所述，該研究揭示了一種調(diào)控衰老的新型分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)MED15 T603 磷酸化是一個(gè)新型的磷酸化靶點(diǎn)，可調(diào)控衰老和跨器官的 SASP。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00820-1