編者按：每年8月是國際SMA關(guān)愛月。脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種遺傳性神經(jīng)肌肉病，以肌無力和肌萎縮為主要臨床特征。該病致殘、致死率高，一度“無藥可治”。隨著產(chǎn)業(yè)界的不懈努力，近年多款新藥接連問世，為患者帶來“新生”。為了實(shí)現(xiàn)更高的治療甚至治愈目標(biāo)，科學(xué)界還在探索更多的創(chuàng)新療法。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年來也一直在支持包括SMA在內(nèi)的各類罕見病新藥的開發(fā)，以一體化、端到端的CRDMO服務(wù)平臺，助力全球合作伙伴加速新藥問世、造福病患。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種遺傳性神經(jīng)肌肉病，病癥表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉萎縮、無力和癱瘓。根據(jù)今年3月份的文獻(xiàn)報道，全球SMA發(fā)病率約為每12萬人中10例。根據(jù)嚴(yán)重程度或發(fā)病年齡、基因型等可將SMA分為四種亞型（SMA1-4），最嚴(yán)重的SMA1型為宮內(nèi)發(fā)病，歷史數(shù)據(jù)顯示該群體預(yù)期壽命不足兩年。其他基因型的患者則分別在不同年齡發(fā)病。

SMA是由于運(yùn)動神經(jīng)元存活基因1（

SMN1

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今年上半年，SMA新藥研發(fā)領(lǐng)域也迎來多項(xiàng)重要進(jìn)展，多款新藥沖刺或獲批上市：

2月，羅氏（Roche）FDA已批準(zhǔn)其Evrysdi（risdiplam）片劑的新藥申請，用于治療SMA患者。Evrysdi是一種靶向SMN2基因的小分子mRNA剪接調(diào)節(jié)劑，可提高全身多系統(tǒng)SMN蛋白水平, 緩解SMA患者的癥狀。該產(chǎn)品的口服液劑型已經(jīng)于2020年8月獲FDA治療2個月以上嬰幼兒和成人SMA患者，本次獲批的口服藥片劑型則為患者用藥提供了更多用藥便利?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》還于今年2月了一項(xiàng)研究，介紹了全球首例在SMA患兒出生之前，在母體子宮內(nèi)使用Evrysdi治療的案例。這名患兒在出生兩年多后，尚未觀察到任何可識別的SMA病征。研究人員表示，這一研究結(jié)果顯示了產(chǎn)前治療SMA的可行性。

3月，Scholar Rock公司宣布其在研SMA抗體療法的生物制品許可申請（BLA）已經(jīng)獲得FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，預(yù)計(jì)在今年9月22日之前完成審評。Apitegromab通過選擇性結(jié)合骨骼肌中肌生成抑制蛋白（myostatin）的前體及潛在形式抑制其激活，代表了一種創(chuàng)新的肌肉靶向療法。myostatin是調(diào)節(jié)骨骼肌生長和強(qiáng)度的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子。

同樣在3月，諾華（Novartis）其采用鞘內(nèi)注射的onasemnogene abeparvovec（OAV101?IT），在針對2歲至<18歲SMA患者群體的3期臨床研究中顯示出積極的安全性和療效結(jié)果。諾華已經(jīng)在美國和歐盟遞交該產(chǎn)品的監(jiān)管申請。該療法利用腺相關(guān)病毒載體將

SMN1

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6月，渤?。˙iogen）公布了反義寡核苷酸（ASO）療法治療SMA的1期臨床研究中期分析結(jié)果，研究對象為一組既往接受過基因治療但臨床狀態(tài)仍不理想的SMA患兒。結(jié)果顯示，該產(chǎn)品可顯著降低神經(jīng)退行性標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平，治療6個月后基線NfL濃度較高的患者平均NfL下降幅度達(dá)70%，且這一效果可持續(xù)維持至一年。渤健正計(jì)劃推進(jìn)該產(chǎn)品進(jìn)入注冊性臨床研究階段。

這些進(jìn)展提示SMA治療有望在近期迎來新突破，患者將有望迎來更多治療選擇。

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治療SMA，寡核苷酸療法率先突破

在SMA治療領(lǐng)域，寡核苷酸藥物是率先獲批的藥物類型。2016年底，SMA治療迎來重要里程碑：Spinraza獲批上市，成為FDA批準(zhǔn)的首款治療SMA的創(chuàng)新療法。這款由渤健和Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的靶向SMN2基因的ASO類疾病修飾治療藥物，通過鞘內(nèi)注射直接作用于脊髓運(yùn)動神經(jīng)元，通過與SMN2基因轉(zhuǎn)錄形成的mRNA相結(jié)合，改變RNA的剪接過程，從而增加正常SMN蛋白的表達(dá)量。該療法于2018年獲得了國際蓋倫獎（Prix Galien USA Awards）。于2019年公布的顯示，經(jīng)過長達(dá)45.1個月的隨訪和數(shù)據(jù)分析，Spinraza能夠幫助嬰兒達(dá)到疾病自然發(fā)展歷史上無法達(dá)到的運(yùn)動能力里程碑，其中包括100%的兒童能夠不需協(xié)助坐起來，88%的兒童能夠自主行走。

除了Spinraza，全球范圍內(nèi)還有一些寡核苷酸療法正在被探索治療SMA，靶點(diǎn)主要包括SMN，還有一些近年來被發(fā)現(xiàn)為SMA調(diào)控基因的靶點(diǎn)（比如NCALD）。

顯示，對于包括SMA在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病，治療困難的主要原因之一在于難以直接靶向引發(fā)疾病的遺傳因素。ASO療法通過與編碼蛋白的mRNA或mRNA前體結(jié)合，促使mRNA降解或調(diào)控其前體的剪接過程，為精準(zhǔn)靶向神經(jīng)退行性疾病的遺傳根源提供了有效途徑。迄今為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的11款A(yù)SO療法中，有4款用于治療神經(jīng)退行性疾病，顯示出ASO療法在延緩甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)疾病病程方面的巨大潛力。

需要提到的是，天然的寡核苷酸極易被人體內(nèi)的酶降解，因此在臨床應(yīng)用中面臨較大挑戰(zhàn)。近年來，研發(fā)界對ASO的化學(xué)修飾顯著提高了藥物的親和力、效力和穩(wěn)定性。然而，這些復(fù)雜的修飾工藝也為ASO藥物的合成帶來了新的技術(shù)難題。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES的寡核苷酸平臺針對性地提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)。藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務(wù)支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進(jìn)臨床前研究。同時，可無縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大到任何規(guī)模（mmol到mol），充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

在某項(xiàng)目中，WuXi TIDES各團(tuán)隊(duì)高效協(xié)作，幫助合作伙伴在12個月內(nèi)完成了先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、工藝開發(fā)及GMP生產(chǎn)，同時幫助合作伙伴基于數(shù)據(jù)進(jìn)行快速決策，選出綜合效力、穩(wěn)定性和開發(fā)潛力俱佳的ASO候選化合物，為后續(xù)臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。隨著越來越多的ASO藥物進(jìn)入臨床開發(fā)，這種產(chǎn)業(yè)協(xié)同模式將成為加快研發(fā)步伐的重要推動力。

數(shù)十款SMA新藥在研，多類創(chuàng)新療法受關(guān)注

除了ASO寡核苷酸藥物，全球范圍內(nèi)還有數(shù)十款SMA在研新藥，其中少數(shù)幾款已經(jīng)進(jìn)入后期臨床研究階段。這些藥物的類型主要涵蓋小分子、抗體和基因治療藥物等。

在小分子藥物領(lǐng)域，有一些新靶點(diǎn)正在被探索SMA治療潛力。比如NMD Pharma在研的氯離子通道（ClC-1）抑制劑NMD670正在針對SMA開展2期臨床研究，臨床前研究表明，抑制ClC-1可以增強(qiáng)神經(jīng)肌肉傳遞，最終增強(qiáng)骨骼肌功能。

在抗體藥物領(lǐng)域，肌肉靶向療法正在被廣泛關(guān)注。Biohaven公司開發(fā)的肌生成抑制蛋白（myostatin）拮抗劑和激活素1型受體抑制劑taldefgrobep alfa目前已進(jìn)入3期臨床研究階段；羅氏在研的抗myostatin單抗GYM329（RG-70240）聯(lián)合利司撲蘭治療SMA的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，來凱醫(yī)藥在研的Act RIIA / IIB雙靶點(diǎn)單克隆抗體LAE123也在臨床前研究中顯示治療SMA的潛力，研究表明ActRIIA是肌肉增長和脂肪減少的主要調(diào)控靶點(diǎn)。

突破罕見病新藥研發(fā)困局，一體化CRDMO平臺提供賦能支持

SMA是少數(shù)幸運(yùn)的、已擁有針對性療法的罕見病類型之一。而放眼更廣泛的罕見病新藥開發(fā)領(lǐng)域，挑戰(zhàn)依然存在。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有6000多種罕見病，患者總數(shù)超3億人，目前僅不到5%的罕見病有治療方法。罕見病藥物的研發(fā)面臨患者群體小、研發(fā)成本高、技術(shù)難度大等諸多挑戰(zhàn)，需要創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)圈的共同努力。

作為創(chuàng)新的推動者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發(fā)平臺，通過技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全鏈條服務(wù)，為合作伙伴的罕見病新藥研發(fā)提供強(qiáng)有力的支持。

罕見病藥物的研發(fā)往往始于對疾病機(jī)制的深入理解。顯示，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)早在2016年就上線了罕見病平臺，專注于罕見病藥物研發(fā)的早期階段。該平臺覆蓋了罕見病藥物研發(fā)的全路線，提供包括罕見病體內(nèi)外模型構(gòu)建，以及體內(nèi)、外的藥理藥效研究一站式服務(wù)，涵蓋了血液疾病、代謝類疾病、免疫類疾病和精神類疾病等研發(fā)領(lǐng)域，助力各類罕見病藥物的早期研發(fā)。

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藥明康德測試事業(yè)部也持續(xù)賦能客戶開展罕見病新藥研發(fā)IND工作和非臨床研究工作。以神經(jīng)系統(tǒng)類罕見病療法“穿透血腦屏障”這一行業(yè)挑戰(zhàn)為例，在這一領(lǐng)域，藥明康德DMPK自2009年起開始進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)研究，擁有超過15年的臨床前中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，建立了針對這類藥物體外血腦屏障通透性評價的特色且準(zhǔn)確性較高的“漏斗”模型。通過完善的體外、體內(nèi)測試平臺，藥明康德DMPK能夠快速、準(zhǔn)確、高效地對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物進(jìn)行全方位藥代動力學(xué)相關(guān)評價，篩選出具有良好的腦通透性及穩(wěn)定性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)候選藥物。根據(jù)早前公開信息，該平臺已完成包括常規(guī)小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實(shí)體類型項(xiàng)目百余項(xiàng)，成功助力全球客戶多個中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物進(jìn)入臨床階段。

罕見病藥物的研發(fā)不僅需要科學(xué)突破，還需要高效的工藝開發(fā)能力，以應(yīng)對臨床階段的復(fù)雜挑戰(zhàn)。藥明康德子公司合全藥業(yè)在這一領(lǐng)域展現(xiàn)了強(qiáng)大的賦能能力。基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，合全藥業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)能夠快速推進(jìn)藥物工藝的開發(fā)和安全放大，在保障產(chǎn)品質(zhì)量的同時，顯著降低成本。

這些平臺共同構(gòu)成了藥明康德在罕見病藥物研發(fā)領(lǐng)域的強(qiáng)大引擎，助力合作伙伴加速新藥研發(fā)進(jìn)程，為全球罕見病患者帶來更多的治療選擇。藥明康德的賦能不僅限于技術(shù)支持，還體現(xiàn)在其全球化的合作網(wǎng)絡(luò)中。通過與全球藥企、生物技術(shù)公司和研究機(jī)構(gòu)的緊密合作，藥明康德持續(xù)助力罕見病新藥走向世界。

在人類與疾病的漫長斗爭中，科學(xué)創(chuàng)新始終是照亮希望的火炬。SMA從無藥可用到多款突破性療法相繼問世的十年歷程，生動詮釋了新藥研發(fā)如何重塑罕見病患者的生命軌跡。我們期待更多罕見病將迎來治療曙光，更多的罕見病不再“罕治”！

參考資料：

[1]Nikunja Kishor Mishra.(2025) Spinal Muscular Atrophy (SMA): Treatment strategies, challenges and future prospects.

Pharmacological Research - Reports

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