撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

基于基因工程改造的自然殺傷（NK）細(xì)胞的過繼細(xì)胞療法，是癌癥治療的一種很有前景的方法，而靶向基因編輯有可能進(jìn)一步提高其治療效果。然而，克服腫瘤及微環(huán)境介導(dǎo)的免疫抑制的可操作的遺傳靶點(diǎn)的范圍在很大程度上仍未被探索。

2025 年 8 月 21 日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency 的研究論文。

該研究通過全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現(xiàn)并鑒定了能夠增強(qiáng) CAR-NK 細(xì)胞抗腫瘤潛力的關(guān)鍵靶點(diǎn)——MED12、ARIH2和CCNC，為開發(fā)對(duì)癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細(xì)胞療法提供了寶貴的資源。

同種異體自然殺傷（NK）細(xì)胞經(jīng)改造表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的 CAR-NK 細(xì)胞，在晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已展現(xiàn)出顯著的安全性和有效性。然而，它們的治療潛力仍受到持久性有限、功能耗竭以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制，尤其是在實(shí)體瘤中。

要克服這些障礙，就需要更深入地了解調(diào)控 NK 細(xì)胞適應(yīng)性和抗癌免疫的分子調(diào)控因子。盡管之前的研究已經(jīng)確定了一些可靶向的抑制性檢查點(diǎn)以增強(qiáng) NK 細(xì)胞的功能，但由于對(duì) NK 細(xì)胞特異性調(diào)控通路的認(rèn)識(shí)尚不全面，可操作的遺傳靶點(diǎn)范圍仍然有限。

在原代人類 T 細(xì)胞中開展的大規(guī)模 CRISPR 篩選已確定了抗腫瘤免疫的調(diào)控因子，為基因靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供了一種系統(tǒng)性方法。在小鼠 NK 細(xì)胞中的類似研究已經(jīng)確定了 NK 細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子；然而，由于技術(shù)上的挑戰(zhàn)，包括難以在確保足夠篩查覆蓋范圍所需的規(guī)模上對(duì)原代人類 NK 細(xì)胞進(jìn)行編輯，因此在人類 NK 細(xì)胞中開展全基因組 CRISPR 篩選的工作一直受阻。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在原代人類 NK 細(xì)胞中進(jìn)行了多次全基因組 CRISPR 篩選，并確定了調(diào)控對(duì)免疫抑制壓力耐受性的關(guān)鍵檢查點(diǎn)。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，敲除MED12、ARIH2和CCNC顯著提高了 NK 細(xì)胞對(duì)多種難治性人類癌癥的抗腫瘤活性。

CRISPR 編輯增強(qiáng)了 NK 細(xì)胞的固有功能和 CAR 介導(dǎo)的功能，這與代謝適應(yīng)性增強(qiáng)、促炎細(xì)胞因子分泌增加以及細(xì)胞毒性 NK 細(xì)胞亞群的擴(kuò)增相關(guān)。

通過在 NK 細(xì)胞中進(jìn)行高內(nèi)涵全基因組 CRISPR 篩選，該研究揭示了 NK 細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，并為開發(fā)對(duì)癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細(xì)胞療法提供了寶貴的資源。

該研究的亮點(diǎn)：

• 全基因組 CRISPR 篩選揭示了 NK 細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子；

• 正交篩選揭示了克服腫瘤微環(huán)境中 NK 細(xì)胞功能障礙的靶點(diǎn)；

• 敲除

  MED12

  CCNC

  ARIH2

  中的一個(gè)可增強(qiáng) NK 細(xì)胞的抗腫瘤效力；

• 在 CAR-NK 細(xì)胞中同時(shí)敲除

  ARIH2

  CCNC

  可提高體內(nèi)抗腫瘤療效。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00327-7