8月25日，成都佩德生物醫(yī)藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“佩德生物”）宣布，已與湖南九典制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“九典制藥”）達(dá)成一款痤瘡治療多肽新藥JIJ02凝膠（原PD-DP-008凝膠）轉(zhuǎn)讓協(xié)議?？偨灰捉痤~為9000萬元。

根據(jù)協(xié)定，九典制藥將獲得JIJ02凝膠的全部已開發(fā)成果及相應(yīng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并簽署了《技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同書》，取得在全球進(jìn)一步開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。

JIJ02凝膠為一款1.1類創(chuàng)新多肽藥物，其活性成分來源于青蛙皮膚分泌物中的天然多肽，適用于皮膚尋常痤瘡適應(yīng)癥，且觀察到對(duì)耐藥的痤瘡丙酸桿菌具有較強(qiáng)的抑制作用，觀察到優(yōu)于克林霉素的效果。

2024年12月25日，JIJ02凝膠剛剛獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）臨床試驗(yàn)許可，目前已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。與現(xiàn)有上市品種相比，JIJ02具有不易產(chǎn)生耐藥性及安全性更優(yōu)的潛在優(yōu)勢(shì)，且目前國(guó)內(nèi)外尚無同類型藥品上市。

01.

源自青蛙毒素的多肽抗生素，有望在耐藥性痤瘡大展身手

痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes）是一種革蘭染色陽性的厭氧短桿菌，細(xì)胞內(nèi)寄生，屬于皮膚的正常菌群，一般寄居在皮膚的毛囊及皮脂腺中。遺傳背景下，激素誘導(dǎo)的皮脂腺過度分泌脂質(zhì)、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等毛囊微生物增殖及炎癥和免疫反應(yīng)等參與到痤瘡發(fā)病中。隨著疾病發(fā)展，脂質(zhì)大量聚集導(dǎo)致嗜脂及厭氧的痤瘡丙酸桿菌進(jìn)一步增殖，獲得性免疫被激活。

針對(duì)痤瘡丙酸桿菌及炎癥反應(yīng)，選擇具有抗菌和抗炎作用的抗菌藥物是治療中重度及重度痤瘡常用的系統(tǒng)治療方法。常用外用抗生素包括紅霉素、林可霉素及其衍生物克林霉素、氯霉素及夫西地酸等。

但實(shí)際應(yīng)用中，傳統(tǒng)外用抗生素許多針對(duì)特定細(xì)胞過程，易誘導(dǎo)耐藥，故不推薦作為抗菌藥物的首選，且不推薦單獨(dú)或長(zhǎng)期使用。而針對(duì)周期性長(zhǎng)、高復(fù)發(fā)率、高度影響生活質(zhì)量的痤瘡人群，尤其是已出現(xiàn)耐藥情況患者，新型抗菌藥物為臨床剛需。

此次達(dá)成交易的JIJ02，通過與痤瘡丙酸痤瘡桿菌的細(xì)胞膜發(fā)生相互作用，進(jìn)而損傷細(xì)胞膜破壞其完整性，使細(xì)菌包內(nèi)遺傳物質(zhì)核酸泄露，導(dǎo)致細(xì)菌無法存活，抑制痤瘡丙酸桿菌的生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到抗菌的目的。同時(shí)，JIJ02對(duì)耐藥的痤瘡丙酸桿菌也具有較強(qiáng)的抑制作用，觀察到優(yōu)于克林霉素的效果。

JIJ02屬于一種多肽抗生素（AMP，Antimicrobial Peptides），也稱為抗菌肽、宿主防御肽，是在各種生物體中發(fā)現(xiàn)的天然存在的多肽分子，來源包括人類、動(dòng)物、植物和微生物。這些肽具有抗菌特性，可以抑制生長(zhǎng)或殺死多種微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒，甚至一些寄生蟲，因此在先天免疫系統(tǒng)防御微生物感染發(fā)揮著重要作用。

與許多針對(duì)特定細(xì)胞過程的傳統(tǒng)抗生素不同，AMP通常針對(duì)微生物細(xì)胞膜的物理結(jié)構(gòu)，可快速破壞微生物細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞裂解和死亡，因此產(chǎn)生微生物耐藥性的可能性較低?；谄鋸V譜活性，AMP可以針對(duì)多種病原體，有效對(duì)抗各種類型的細(xì)菌、真菌和病毒，在處理耐藥微生物時(shí)尤其有價(jià)值。此外，部分AMP還可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、具有抗炎潛力等。

佩德生物認(rèn)為，有毒動(dòng)物（如蟾蜍、胡蜂、蜈蚣、蝎子、水蛭、毒蛇等）歷經(jīng)上億年自然進(jìn)化選擇，其體內(nèi)動(dòng)物毒液蘊(yùn)含著高功能性多肽毒素資源，具有高活力、高結(jié)構(gòu)多樣性、作用高轉(zhuǎn)移性、高藥物命中率、藥物大品種產(chǎn)生率、高未開發(fā)比例的特點(diǎn)，是新藥開發(fā)極其珍貴的分子來源。據(jù)估算，在基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中，有毒動(dòng)物多肽序列的數(shù)量可能在1萬到2萬個(gè)，但實(shí)際上可能存在數(shù)十億個(gè)。

不過，傳統(tǒng)的有毒動(dòng)物活性成分研究方法效率低，流程長(zhǎng)，導(dǎo)致研究進(jìn)展緩慢。以艾塞那肽為例，它從希拉毒蜥的毒液中提取而出，經(jīng)過數(shù)十年長(zhǎng)期研究后才獲得了活性分子，并最終演變成了司美格魯肽，取得了巨大的商業(yè)成功。

因此，成立于2021年5月的佩德生物，在湖南師范大學(xué)教授、博導(dǎo)容明強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)下，利用多組學(xué)融合技術(shù)，構(gòu)建了全球規(guī)模最大、覆蓋超百萬種天然序列的億級(jí)動(dòng)物毒素天然多肽庫(kù)，利用“高通量+云計(jì)算”篩選平臺(tái)和AI技術(shù)，建立多肽智算設(shè)計(jì)平臺(tái)和多肽活性驗(yàn)證改造平臺(tái)，成功開發(fā)出高活性、高特異性、高穩(wěn)定性的多肽候選藥物。目前已構(gòu)建10余個(gè)候選多肽管線，涉及感染、神經(jīng)性疼痛、呼吸系統(tǒng)等疾病領(lǐng)域。

此前，容明強(qiáng)教授在中國(guó)醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈新資源大會(huì)上發(fā)表主題演講，提到佩德生物兩條在研管線：

針對(duì)特發(fā)性肺纖維化（IPF）研發(fā)全新的IPF抑制劑，并以吡非尼酮作為對(duì)照藥物。這是一種全新序列、高活性和高選擇性的新多肽分子，展現(xiàn)出獨(dú)特藥效：在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示出了較低的肝腎毒性；在IPF疾病模型小鼠中，該分子是唯一一個(gè)在短期內(nèi)可以恢復(fù)小鼠活動(dòng)能力和體重至正常水平的化合物；創(chuàng)新研發(fā)吸入制劑，可直接作用于肺部，在給藥劑量、藥效、安全性顯示出了更優(yōu)的治療潛力。

此外，佩德生物還在開發(fā)另一全新的多肽結(jié)構(gòu)。在今年的研究進(jìn)程中，該分子已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一定的活性水平。通過鼻腔給藥，這一分子能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的鈣電流，顯示出對(duì)三叉神經(jīng)痛較好的治療效果，同時(shí)也能有效緩解骨關(guān)節(jié)炎的炎性痛。

02.

九典制藥：強(qiáng)化經(jīng)皮給藥制劑優(yōu)勢(shì)，拓展抗感染創(chuàng)新藥

從更廣泛角度來看，九典制藥買下的新型抗菌肽，更是在押注解決抗生素耐藥性危機(jī)的生物創(chuàng)新藥（多肽）路徑。

大背景上，全球抗生素限制壓力與耐藥性問題逐年嚴(yán)重。WHO將抗生素耐藥性（AMR）列為目前全球衛(wèi)生、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一?！读~刀》對(duì)全球204個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，2019年抗微生物藥物耐藥性感染直接導(dǎo)致全球約127萬人死亡，間接導(dǎo)致約495萬人死亡。

經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看，抗生素耐藥性會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加和死亡率上升。聯(lián)合國(guó)2023年報(bào)告顯示，如不采取行動(dòng)，AMR感染造成的死亡人數(shù)將急劇上升，可能造成1000萬人死亡，甚至超過癌癥死亡人數(shù)，且還可能導(dǎo)致未來十年每年3.4萬億美元的GDP缺口，并使2400萬人陷入極端貧困。多重耐藥菌感染的發(fā)生率不斷增加，也使得與之對(duì)應(yīng)的新型抗菌藥成為長(zhǎng)期剛性需求，催生了可觀的藥物市場(chǎng)。

而在研發(fā)端，作為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，抗生素耐藥性仍然處于深刻變化和不斷擴(kuò)大的時(shí)期。一方面，即使抗生素濫用問題得到改善，但細(xì)菌與其耐藥性始終持續(xù)變化，必須不斷創(chuàng)新并改進(jìn)當(dāng)前的抗感染藥物，為患者提供最大的感染生存機(jī)會(huì)。另一方面，全球在全新機(jī)理耐藥菌抗生素上投入有限、進(jìn)展緩慢，而大型藥企轉(zhuǎn)移研發(fā)重點(diǎn)至其他治理領(lǐng)域。耐藥菌感染治療的供需矛盾更為突出。

因此，在多組學(xué)與AI+大分子等技術(shù)推動(dòng)下，抗菌肽這一創(chuàng)新藥正在走出抗感染領(lǐng)域的生物技術(shù)路徑。

指向痤瘡的多肽創(chuàng)新藥JIJ02，首先是對(duì)抗菌肽這一多肽新藥路徑的應(yīng)用驗(yàn)證。

盡管抗菌肽作用機(jī)制日益清晰，但實(shí)際應(yīng)用上依然面臨不少挑戰(zhàn)。例如，需要同時(shí)考慮抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、劑量設(shè)計(jì)等多重因素，提升抗菌活性與特異性給藥；作為生物活性多肽，其穩(wěn)定性（如耐高溫、耐酸堿性能）產(chǎn)業(yè)化難題待解；抗菌肽的酶降解機(jī)制，在口服給藥中造成活性發(fā)揮阻礙。JIJ02凝膠選取了一條更高效走通的應(yīng)用路徑——皮膚外用遞送。

其次，潛在市場(chǎng)與患病人群廣闊，尤其耐藥性痤瘡治療急需新藥。

作為易反復(fù)發(fā)作的常見皮膚病，痤瘡高發(fā)人群為青少年，全年齡人群均有發(fā)病。全球范圍內(nèi)痤瘡人群發(fā)病率為9.4%，位居全球第八大疾病，其中男性發(fā)病率為8.96%，女性為9.81%。有研究表明中國(guó)人群痤瘡患病率為8.1%～85.1%。

由于好發(fā)于顏面、胸背部等暴露部位，直接影響患者容貌與日常生活。研究發(fā)現(xiàn)超過95%的人會(huì)有不同程度痤瘡發(fā)生，3%～7%痤瘡患者會(huì)遺留瘢痕，給患者身心健康帶來較大影響。尤其在產(chǎn)生耐藥性的痤瘡丙酸桿菌感染，臨床需求高抑制作用的新型抗菌藥物。

最后，對(duì)于九典制藥而言，不僅借此進(jìn)軍抗感染領(lǐng)域，還進(jìn)一步鞏固與拓展其在優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域“經(jīng)皮給藥制劑”的創(chuàng)新布局。

據(jù)悉，九典制藥為“湖南省新型凝膠膏劑工程研究中心”，以“經(jīng)皮給藥制劑”為重點(diǎn)發(fā)展方向，已建立了凝膠貼膏、熱溶貼劑、溶劑膠貼劑、半固體制劑的經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)平臺(tái)，形成了多技術(shù)平臺(tái)協(xié)同創(chuàng)新，“仿創(chuàng)結(jié)合”的戰(zhàn)略布局。目前已擁有親水凝膠骨架交聯(lián)、熱熔載藥、多相復(fù)雜半 固體等制劑、透皮藥物篩選、壓敏膠自主開發(fā)、藥物經(jīng)皮滲透控制等核心技術(shù)，已完成了多個(gè)仿制藥開發(fā)及改良型新藥的開發(fā)。

目前擁有7個(gè)外用制劑藥品注冊(cè)證書，在研外用制劑產(chǎn)品超20個(gè)，其中申報(bào)生產(chǎn)6個(gè)。公司也致力于經(jīng)皮給 藥領(lǐng)域新型功能材料的開發(fā)，攻克經(jīng)皮給藥制劑開發(fā)中“卡脖子”關(guān)鍵技術(shù)，實(shí)現(xiàn)新型材料的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化；并建立經(jīng)皮給藥制劑研制及評(píng)價(jià)體系，助力經(jīng)皮給藥制劑產(chǎn)品的開發(fā)與上市。其核心產(chǎn)品洛索洛芬鈉凝膠貼膏主要應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛及創(chuàng)傷性腫脹疼痛等骨骼肌肉疾病的治療。

前日發(fā)布的半年報(bào)顯示，九典制藥營(yíng)業(yè)總收入為15.12億元，較去年同報(bào)告期增加1.46億元，實(shí)現(xiàn)5年連續(xù)上漲，同比較去年同期上漲10.67%。歸母凈利潤(rùn)為2.91億元，較去年同報(bào)告期歸母凈利潤(rùn)增加729.27萬元，實(shí)現(xiàn)5年連續(xù)上漲，同比較去年同期上漲2.57%。

要保持連續(xù)上漲的營(yíng)收趨勢(shì)，九典制藥將目光投向了創(chuàng)新藥。

* 參考資料：

動(dòng)脈網(wǎng)《佩德生物容明強(qiáng)教授：建立天然多肽分子庫(kù)，從源頭助力多肽新藥研發(fā)》

同寫意Biotech《以機(jī)制對(duì)抗耐藥性：多肽抗生素綜述》

《尋常痤瘡臨床嚴(yán)重度分級(jí)及療效評(píng)價(jià)中國(guó)專家共識(shí)（2025版）》

《中國(guó)痤瘡治療指南（2019修訂版）》

*封面來源：神筆PRO

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