作者：Tony

在肺癌中，HER2（也叫ERBB2）是一個相對罕見的驅(qū)動基因，發(fā)生率大約為2-4%[1]，具有一些獨特的臨床病理特征[2]：

• 多見于女性，可能和激素水平、生活方式和環(huán)境因素、遺傳因素等原因相關(guān)；
• 比較年輕，一般肺癌高發(fā)年齡為60~70歲以上，而HER2突變60%以上不足60歲；
• 不吸煙，80%以上的HER2突變肺癌患者既往不吸煙或已經(jīng)長期戒煙。

其實HER2和大家相對熟悉的EGFR同屬于一個家族，EGFR也可以叫做HER1（ERBB1），這個家族的成員還有HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。

值得關(guān)注的是，和EGFR突變肺癌已經(jīng)有靶向、雙抗、ADC等多種創(chuàng)新藥物形成的“百花繚亂”治療局面相比，HER2突變肺癌目前雖然在國內(nèi)只有兩款A(yù)DC藥物獲批，不過更多的創(chuàng)新治療選擇也已看見了突破，更多患者將照耀到希望的曙光。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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已獲批的HER2突變肺癌“ADC藥物”

在ADC出現(xiàn)之前，HER2突變肺癌患者一般是按照無驅(qū)動基因突變的治療策略進(jìn)行，接受化療或者免疫+化療，療效往往要差于那些真正沒有驅(qū)動基因改變的患者，患者的客觀緩解率（ORR）不到30%[3]。

德曲妥珠單抗夯實I級推薦地位

2024年10月，德曲妥珠單抗（T-DXd）成為我國第一個用于HER2 突變非小細(xì)胞肺癌的治療藥物。這是一款靶向HER2的ADC藥物，根據(jù)在中國 HER2突變肺癌患者中的研究，德曲妥珠單抗的療效和安全性與全球總體人群一致，ORR 達(dá)到58.3%[4]。不難看出，ADC給HER2突變肺癌患者帶來了新希望。

最近，《胸部腫瘤學(xué)雜志》(JTO)在線發(fā)布了德曲妥珠單抗藥物研究（DESTINY-Lung02）在主要分析后額外8個月隨訪的最終分析結(jié)果[5]，患者在接受德曲妥珠單抗治療的情況下沒有觀察到健康相關(guān)生活質(zhì)量的下降，兩種劑量方案（5.4 mg/kg與6.4 mg/kg）展現(xiàn)出的療效和中期分析結(jié)果保持高度一致。安全性方面，導(dǎo)致藥物停用最常見的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺病（ILD），兩種劑量組發(fā)病率分別為14.9%和32.0%，但多數(shù)為1-2級。

目前，《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南（2025年版）》已將 HER2突變檢測的推薦等級上調(diào)至I級，并將德曲妥珠單抗 5.4 mg/kg劑量方案推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的推薦方案。

瑞康曲妥珠單抗帶來高效低毒新療法

2025年5月，恒瑞醫(yī)藥的HER2靶向ADC藥物——瑞康曲妥珠單抗在國內(nèi)獲批準(zhǔn)上市。根據(jù)今年在美國AACR年會上公布的最新數(shù)據(jù)[6]，在經(jīng)治的HER2突變局晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，ORR達(dá)到74.5%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.5個月。亞組分析顯示，基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者ORR為87.5%，中位PFS為11.3個月；既往經(jīng)過TKI治療的患者ORR為81.8%，中位PFS為9.7個月。這意味著，對于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或接受過TKI治療的患者而言，瑞康曲妥珠單抗是個有效的選擇。

在安全性方面，間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生率為8.5%，雖然多數(shù)嚴(yán)重程度較低，但仍需要患者予以重視。因為藥物整體不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率為2.1%。

此外，瑞康曲妥珠單抗一線治療HER2突變非小細(xì)胞肺癌的研究也已于2024年7月啟動，期待早日看到相關(guān)研究的成功數(shù)據(jù)，給患者以更多更優(yōu)的治療選擇。

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HER2突變肺癌“靶向治療”迎來變革

相對于肺癌EGFR突變有療效不錯且呈現(xiàn)“三代同堂”的靶向治療格局，此前患者確診HER2突變肺癌時，吡咯替尼是為數(shù)不多的選擇，但ORR只有30%，中位PFS為6.9個月[7]。不過好在今年，我們還看到了HER2靶向治療迎來變革。

宗格替尼開啟HER2突變肺癌靶向治療新篇章

HER2突變具有高度異質(zhì)性，突變位點可見于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）、胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域。目前宗格替尼（zongertinib）已被美國FDA批準(zhǔn)用于HER2-TKD激活突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌成人患者，同時該藥在我國已被正式納入優(yōu)先審評審批程序。

相關(guān)藥物研究在HER2突變非小細(xì)胞肺癌中共分為8個隊列，其中：

• 隊列 1 納入HER2-TKD突變的經(jīng)治晚期非小細(xì)胞肺癌患者（37%患者基線有腦轉(zhuǎn)移）；
• 隊列 3 納入既往經(jīng)治的HER2非TKD突變或HER2-TKD突變陽性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者；
• 隊列 5 納入既往接受過HER2 ADC藥物治療的HER2-TKD突變患者。

結(jié)果顯示[8]，宗格替尼的ORR為 71%，完全緩解率（CR）為 7%，中位PFS為 12.4 個月，同時在腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示出良好的全身和顱內(nèi)療效。不良反應(yīng)以腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹為主，整體不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率為 3%，沒有報告治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病 (ILD)。目前相關(guān)研究的隊列 9正在探索治療中國經(jīng)治 HER2-TKD 突變非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性，將為中國患者的應(yīng)用提供更多證據(jù)。

Sevabertinib啟動臨床III期，臨床潛力受認(rèn)可

Sevabertinib（BAY 2927088）是一種口服靶向藥物，目前已獲得美國和中國授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療HER2突變且既往經(jīng)治、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

今年歐洲肺癌大會（ELCC）報告了藥物相關(guān)研究（SOHO-01）兩個擴(kuò)展隊列的最新數(shù)據(jù)[9]：

• 隊列D納入44例既往未接受靶向治療的HER2突變患者，ORR為70.5%，2.3%的患者達(dá)到CR，68.2%的患者達(dá)到部分緩解（PR），36.4%的患者治療持續(xù)時間超過12個月。
• 隊列E納入34例既往接受過HER2 ADC藥物治療的HER2突變的患者，ORR為35.3%，35.3%的患者達(dá)到PR，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為9.5個月。

上述數(shù)據(jù)表明，即使在多線治療尤其是ADC藥物經(jīng)治的患者群體中，Sevabertinib仍展現(xiàn)出具有臨床意義的抗腫瘤活性，為ADC治療失敗患者提供了潛在的口服序貫治療選擇。安全性方面，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，沒有發(fā)生間質(zhì)性肺病（ILD），總計有4例患者（5.1%）因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥。

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HER2雙抗ADC也來了，對HER2/EGFR共突變患者也有效

如果想了解什么是“雙抗ADC”，可以點擊下面鏈接回顧：

?高療效、克耐藥！“王炸組合”有望打破晚期肺癌治療困局

?我國走在前列的“雙抗ADC”，抗癌效果如何？

最近，2025年世界肺癌大會（WCLC）即將啟幕，目前大會常規(guī)摘要正文已經(jīng)發(fā)布，正大天晴的HER2雙抗ADC產(chǎn)品TQB2102，首次公布了治療非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究數(shù)據(jù)。

TQB2102可以通過同時結(jié)合HER2陽性腫瘤細(xì)胞表面的兩個位點，提升對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，避免了傳統(tǒng)單抗或單靶ADC的局限性，在HER2低表達(dá)腫瘤治療中也具有優(yōu)勢。

研究共入組了59例患者，分為三組：

• 隊列1（37例），HER2 突變；
• 隊列2（11例），HER2基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)，免疫組化（IHC）2+/3+；
• 隊列3（11例），HER2突變和EGFR突變同時發(fā)生。

結(jié)果顯示，在51例可評估療效的患者中，32 例（62.7%）達(dá)到PR。隊列1（22/36）的ORR為61.1%、隊列2（4/9）的ORR為44.4%、隊列3（6/6）的ORR為100%。值得注意的是，隊列 1中的1名患者在4個周期的治療后達(dá)到了CR。安全性方面，最常見的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、惡心、貧血、血小板減少等，2例患者報告有間質(zhì)性肺病（ILD），其中1例2級，1例3級。

目前，TQB2102的PFS數(shù)據(jù)尚未達(dá)到，不過已可以看到其潛在的優(yōu)秀療效，尤其對同時存在HER2、EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

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從德曲妥珠單抗到宗格替尼，再到雙抗ADC的探索，HER2突變非小細(xì)胞肺癌已進(jìn)入“分層精準(zhǔn)”時代，但仍有需要解決的問題。

ADC藥物療效深、覆蓋廣，對HER2突變肺癌患者易發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移也有效。但治療一般需要靜脈注射，過程相對復(fù)雜，且無論單靶ADC還是雙抗ADC都存在特定安全性風(fēng)險，如間質(zhì)性肺?。↖LD）在肺癌患者中需特別關(guān)注。

而如宗格替尼、Sevabertinib等靶向藥口服方便，且具備良好的安全性，研究中未見間質(zhì)性肺?。↖LD）報道，同時有潛力作為ADC耐藥后的選擇。不過目前患者治療選擇有限，對不同分期的患者需求覆蓋度也不足，更多研究探索尚需要時間驗證。

除此之外，仍需要深入研究 HER2 ADC和靶向治療的耐藥機制，探索如何從分子層面優(yōu)化藥物排兵布陣（如序貫或聯(lián)合策略），持續(xù)改善HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。

雖然目前我們還不能確定最佳的治療方案，但有一點是可以肯定的：我們的治療選擇正在變得越來越豐富，勝利的曙光就在前方。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang S, Wang W, Xu C, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023;14(1):91-104.

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[3].Yang G, Yang Y, Liu R, et al. First-line immunotherapy or angiogenesis inhibitor plus chemotherapy for HER2-altered NSCLC: a retrospective real-world POLISH study. Ther Adv Med Oncol. 2022.

[4] Cheng Y, et al. AACR 2024. Abstract CT248.

[5] J?nne, Pasi A. et al. Final analysis results and patient-reported outcomes from DESTINY-Lung02—a dose-blinded, randomized, phase 2 study of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer. J Clin Oncol .

[6] Lu S, Li Z, Wang Y, et al. Abstract CT009: SHR-A1811, a HER2-directed antibody-drug conjugate (ADC), in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated phase 2 results from HORIZON-Lung[J]. Cancer Research, 2025, 85(8_Supplement_2): CT009-CT009.

[7] 王晗,王思偉,孫宗文.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2025,48（5）:472-476.

[8] John V. Heymach,et al. N Engl J Med 2025;392:2321-2333

[9] Nicolas Girard, et al.2025 ELCC. 3O.

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