文 | 氨基觀察

剛剛結(jié)束的ESMO大會上，默沙東的K藥+ADC再度刷新治療記錄：

在一項針對不適合或拒絕順鉑治療的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的研究中，K藥聯(lián)合Nectin-4 ADC藥物Padcev在新輔助、輔助治療階段均展現(xiàn)出顯著臨床獲益：聯(lián)合組較單純手術(shù)組疾病復(fù)發(fā)、進展或死亡風(fēng)險降低約60%，病理完全緩解率（pCR）高達57.1%（vs 8.6%）。

至此，從晚期一線到圍手術(shù)期，K藥+Padcev在尿路上皮癌的多個治療階段均取得突破性成果。這一組合的成功，正在重塑該領(lǐng)域的治療標(biāo)準(zhǔn)，也標(biāo)志著IO+ADC已從概念完全進入臨床主流。

這背后，是K藥專利期臨近之際，默沙東憑借IO+ADC布局以及臨床推進能力再度搶占高地。

而這場由默沙東引領(lǐng)的IO+ADC熱潮，正迅速擴散至全行業(yè)：BMS、輝瑞、BioNTech加速臨床，榮昌生物、康方生物的國產(chǎn)方案也相繼登場；這場熱潮也正推動行業(yè)從驗證基礎(chǔ)聯(lián)用價值，邁向更復(fù)雜、更前沿的組合策略探索。

一場關(guān)于未來腫瘤治療版圖的新軍備競賽，開始了。

臨床數(shù)據(jù)炸場

在今年的ESMO大會上，K藥+Padcev的最新結(jié)果無疑是膀胱癌領(lǐng)域的焦點。

針對不適合或拒絕順鉑治療的MIBC患者，這一組合在新輔助+輔助階段展現(xiàn)出顛覆性療效：pCR高達57.1%，而對照組不足10%，此外事件無進展生存（EFS）顯著改善，安全性良好，可耐受性強。

這組數(shù)據(jù)，幾乎重新定義了膀胱癌圍手術(shù)期治療的上限。

長期以來，GC（吉西他濱+順鉑）和MVAC（甲氨蝶呤+長春花堿+阿霉素+順鉑）一直是被驗證有效的術(shù)前方案，但即便在最優(yōu)人群中，pCR也難以超過30%，生存改善有限。此外，多達一半的患者不適合或拒絕接受順鉑治療，臨床上極為缺乏有效替代方案。

事實上，K藥單藥早已在新輔助領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。PURE-01研究顯示，在可切除的MIBC患者中，術(shù)前接受K藥治療后，pCR可達42%。這項研究首次證明免疫治療在圍手術(shù)期的可行性。

但這一方案并未獲批，原因在于PURE-01為早期單臂研究，缺乏化療或其他免疫聯(lián)合方案的對照，證據(jù)強度不夠。此外，雖然pCR達42%，但沒有明顯超越順鉑治療方案。

類似的困境同樣存在于其他PD-(L)1療法。CheckMate-274研究中，O藥雖在術(shù)后輔助階段顯著改善DFS，但新輔助單藥數(shù)據(jù)并不突出，而Durvalumab聯(lián)合化療在可切除MIBC患者中pCR僅約37%，EFS改善同樣有限。

在這種背景下，默沙東率先探索IO+ADC協(xié)同路徑。在SURE-02研究中，TROP2 ADC戈沙妥珠單抗聯(lián)合K藥用于保留膀胱治療，臨床完全緩解率（cCR）達44.4%，為聯(lián)合療法在新輔助階段打開了新的可能。

而K藥+Padcev組合的KEYNOTE-905結(jié)果，將療效推向新高。pCR高達57.1%,EFS在12個月、24個月時分別達77.8%與74.7%，顯著優(yōu)于化療對照組的55.1%與39.4%。

更重要的是，該方案在安全性上表現(xiàn)出良好耐受性，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重毒性問題。目前，K藥+Padcev已獲得FDA優(yōu)先審評資格，若順利獲批，將成為首個針對順鉑不適用MIBC人群的全新標(biāo)準(zhǔn)方案。

這樣的結(jié)果既是意外之喜，也在情理之中。畢竟默沙東早已深度押注K藥+Padcev組合，并通過循序遞進的臨床布局不斷驗證療效與安全性。

不過，專家們也指出，圍手術(shù)期方案仍有關(guān)鍵科學(xué)問題尚待解答。紀(jì)念斯隆—凱特琳癌癥中心Rosenberg教授提醒，約有三分之一患者未能進入輔助治療階段，原因值得深入研究。如何在術(shù)前與術(shù)后治療之間找到最佳強度平衡，以及復(fù)發(fā)后的后續(xù)治療路徑，也仍是實踐中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

尤其對于已達到pCR的患者，是否仍需繼續(xù)接受K藥+Padcev輔助治療，目前仍缺乏確鑿證據(jù)，以及K藥治療引起的不良反應(yīng)也值得關(guān)注。

對此，默沙東全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Green博士在ESMO大會上補充道：“與乳腺癌或肺癌不同，pCR在膀胱癌中尚未被確立為生物學(xué)替代終點。因此，治療強度與療程優(yōu)化仍需更多隨訪數(shù)據(jù)支持?！倍硪豁椺槍ο嗨迫巳旱?期研究EV-304正在進行中，旨在進一步驗證該策略對患者長期生存的獲益。

從早期探索性研究EV-103，到確立一線標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究EV-302，再到圍手術(shù)期階段的EV-303與EV-304，K藥+Padcev已逐步構(gòu)建起覆蓋膀胱癌全病程的完整臨床研究體系?？梢哉f，這一組合已經(jīng)創(chuàng)造了歷史。

值得期待的是，這對“黃金搭檔”正加速走出膀胱癌領(lǐng)域。

由于Padcev靶向的Nectin-4在乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等多種腫瘤中均有高表達，目前該組合已在這些癌種中啟動多項2期臨床研究，早期數(shù)據(jù)顯示出令人鼓舞的療效信號。未來K藥+Padcev的潛在人群，或許會遠超預(yù)期。

IO+ADC領(lǐng)頭羊

在PD-1+ADC這個賽道上，默沙東絕對是領(lǐng)頭羊。

基于Padcev的早期數(shù)據(jù)，默沙東就看中了Padcev對順鉑的可替代性，主動提出聯(lián)系FDA尋求臨床批準(zhǔn)并探討試驗設(shè)計的可及性，積極參與開發(fā)，最終讓這一聯(lián)合方案落地。

K藥+Padcev的表現(xiàn)，更是讓默沙東更堅定了該策略。時至今日，再看默沙東對K藥聯(lián)用的臨床布局，更像是一張大網(wǎng)，多個靶點、多款A(yù)DC藥物都被圈至其中。

如上圖所示，默沙東幾乎囊括了當(dāng)前所有主流ADC。當(dāng)然默沙東也不是盲目出手，推進的藥物都已上市或已通過中后期驗證。

其中與科倫博泰多筆交易合同總額已高達118億美元，今年10月默沙東注冊了蘆康沙妥珠單抗（MK-2870）聯(lián)合K藥一線維持治療晚期宮頸癌的3期臨床試驗。這也是默沙東圍繞蘆康沙妥珠單抗的第15項全球3期臨床試驗。

默沙東如此大力押注K藥聯(lián)用的背后，原因頗為現(xiàn)實。

一方面，K藥專利到期臨近，其必須提前尋找新的增長曲線。面對PD-1賽道的激烈競爭，單藥模式已難再維持領(lǐng)先，而通過與ADC聯(lián)合，不僅能延長K藥生命周期，更有望構(gòu)建新的平臺化生態(tài)。默沙東此前在ASCO上也明確表示，將重點布局K藥+ADC組合，以應(yīng)對專利到期帶來的市場壓力。

另一方面，從機制上看，兩者具有天然互補性。PD-1抑制劑主要激活免疫反應(yīng)，但并非所有患者都敏感；而ADC可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時釋放抗原，進一步增強免疫應(yīng)答。兩者結(jié)合既能提高療效，也能擴大免疫治療的受益人群。

當(dāng)然，只有目標(biāo)還不夠，執(zhí)行力也必須到位。從今年默沙東在ESMO大會上公布的藥物組合試驗的臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)藍，幾乎全是以K藥為基礎(chǔ)進行的。

這也是大藥企的優(yōu)勢，不僅在于研發(fā)，更在于資源整合能力。目前默沙東擁有業(yè)內(nèi)最大的免疫腫瘤臨床研究項目。這種廣泛布局、精準(zhǔn)合作的能力，讓其在這一領(lǐng)域的競爭力，不斷增強。

不止MSD

看到PD-1+ADC巨大潛力的，不止默沙東一家。如今，幾乎所有手握PD-(L)1管線的跨國藥企，都在積極尋找PD-1+ADC的聯(lián)用突破口。

BMS是最早跟進的對手。作為K藥的老對手，O藥已與Seagen合作推進O藥+Adcetris（CD30 ADC）組合，用于淋巴瘤及實體瘤擴展。此外，BMS還引入了HER3/EGFR雙靶ADC，希望在聯(lián)合免疫治療上開辟新適應(yīng)癥。

來自中國的企業(yè)同樣快速跟進。榮昌生物在本次ESMO大會公布的3期研究中：維迪西妥單抗（RC48）+特瑞普利單抗一線治療尿路上皮癌數(shù)據(jù)極具沖擊力。中位PFS達13.1個月、OS達31.5個月，優(yōu)于Padcev+K藥的EV-302結(jié)果（PFS 12.5個月，OS 31.5個月）。

而隨著PD-1+ADC的療效被反復(fù)驗證后，新的趨勢也開始顯現(xiàn)，越來越多藥企正將目光投向PD-1 PLUS。

如榮昌生物正推進CLDN18.2 ADC（RC118）聯(lián)合PD-1/VEGF雙抗（RC148）的研究，用于CLDN18.2陽性的胃食管癌患者，初步數(shù)據(jù)顯示出可觀的緩解率與PFS改善趨勢。

而BioNTech則是目前雙抗PD-1+ADC臨床進展最快的公司。其PD-L1/VEGF雙抗BNT327正與TROP2 ADC（BNT325）聯(lián)合進入多項臨床研究，另有針對B7-H3、HER2、HER3 ADC的多靶并行布局，逐步構(gòu)建IO 2.0+ADC矩陣。

輝瑞同樣在強化這一方向。繼5月收購三生制藥PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707后，其腫瘤中心主任在9月公開表示，將嘗試把PD-1/VEGF雙抗與ADC聯(lián)用。

近日，武田與信達生物達成高達114億美元的合作，囊括1款雙抗IO產(chǎn)品與2款A(yù)DC，顯然也意在復(fù)刻K藥+Padcev的成功劇本。

國內(nèi)企業(yè)中，康方生物的IO+ADC戰(zhàn)略日前也正式落地。8月份，其PD-1藥物依沃西單抗（AK104）聯(lián)合宜聯(lián)生物B7-H3 ADC（YL201）治療實體瘤的臨床獲批。與此同時，其PD-1/VEGF雙抗AK112已與輝瑞達成聯(lián)合ADC的全球臨床合作，計劃啟動多項實體瘤試驗；

三生制藥的SSGJ-707也在積極合作，開展與EGFR/HER3雙抗ADC（BL-B01D1）聯(lián)合應(yīng)用。

除了PD-1/VEGF、PD-1/IL-2等代表IO 2.0的應(yīng)用，另一條以雙靶點ADC為基礎(chǔ)的聯(lián)合策略也在快速跟進。

這意味著，ADC+IO已經(jīng)成了公認(rèn)的第二增長曲線，聯(lián)用2.0的新競速也早已開始了。誰能在這場圍繞機制理解、適應(yīng)癥布局、臨床轉(zhuǎn)化效率的新一輪競逐中率先突圍，將深刻影響未來腫瘤治療的版圖。