呼吸道微生物失調(diào)與社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。然而，呼吸道菌群的動態(tài)變化及其與宿主反應(yīng)的相互作用仍不清楚。

2025年8月27日，國家呼吸醫(yī)學(xué)中心/中日友好醫(yī)院曹彬、淄博市市立醫(yī)院劉波共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“Enrichment ofStreptococcus oralisin respiratory microbiome enhance innate immunity and protects against influenza infection”的研究論文。該研究使用 38 例 CAP 患者縱向采集的樣本，對呼吸道和腸道菌群進(jìn)行了宏基因組學(xué)分析，并進(jìn)行了血液轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。

CAP 患者在住院早期、中期和晚期均出現(xiàn)痰液菌群紊亂。參與肽聚糖生物合成和免疫逃逸的微生物途徑，尤其是鏈球菌屬的貢獻(xiàn)，在 CAP 患者中富集。此外，幾種鏈球菌菌株在 CAP 患者的呼吸道和腸道菌群之間表現(xiàn)出相關(guān)性。通過整合宿主反應(yīng)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)口腔鏈球菌 (SOR) 與宿主參與感染先天免疫反應(yīng)的途徑相關(guān)，并且在一個由 22 名流感感染患者組成的新入組 CAP 隊(duì)列中重現(xiàn)了這種微生物-宿主相互作用。在小鼠模型中驗(yàn)證了宿主-SOR 相互作用，其中 SOR 顯示出與成熟的呼吸道益生菌鼠李糖乳桿菌 GG 相當(dāng)?shù)目沽鞲胁《靖腥颈Ｗo(hù)作用。小鼠預(yù)先吸入 SOR 可顯著減輕體重減輕、減少肺部炎癥并降低流感病毒攻擊后的病毒載量。宿主反應(yīng)分析表明，SOR 啟動在感染早期激活了更強(qiáng)烈的先天免疫反應(yīng)，并且這種反應(yīng)會隨著宿主開始恢復(fù)而及時消退。這些發(fā)現(xiàn)表明呼吸道共生菌通過誘導(dǎo)及時的先天免疫反應(yīng)來阻止 CAP 進(jìn)展，從而發(fā)揮免疫保護(hù)作用。

社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 因其高發(fā)病率和高死亡率，已成為全球重大公共衛(wèi)生問題。CAP 是一種在醫(yī)院或醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)外獲得的肺部感染，可影響所有年齡段的人群，但在老年人、嬰兒和已有基礎(chǔ)疾病人群中尤為嚴(yán)重。根據(jù)《2021 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究》，下呼吸道感染導(dǎo)致全球約 250 萬成年人死亡，位列全球第五大死亡原因（若不計(jì) COVID-19 相關(guān)死亡，則位列第四）。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了制定有效 CAP 預(yù)防和治療策略的迫切需求。

呼吸道微生物群在呼吸道健康和疾病中起著至關(guān)重要的作用。呼吸道作為一個暴露于外界環(huán)境的開放系統(tǒng)，棲息著種類繁多的微生物。上呼吸道 (URT) 和下呼吸道 (LRT) 的微生物組成和生物量存在顯著差異，其特點(diǎn)是微生物多樣性、復(fù)雜性以及生物量從 URT 到肺部遞減。LRT 中常見的菌屬包括普雷沃氏菌、鏈球菌和韋榮氏球菌，它們維持著 URT 微生物遷移和微生物清除之間的動態(tài)平衡。這些微生物群落平衡的破壞（稱為菌群失調(diào)）與包括社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。傳統(tǒng)上，呼吸道病原體的入侵和擴(kuò)散被認(rèn)為是 CAP 的病因，而消除這些“病原體”是常規(guī)治療策略。這種觀點(diǎn)基于一種長期存在的二分法，即將微生物分為無害共生菌和有害病原體。然而，最近的研究進(jìn)展改變了這種觀點(diǎn)，表明肺部微生物群落可能通過復(fù)雜的宿主-微生物相互作用促進(jìn)肺炎的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展。這種不斷發(fā)展的觀點(diǎn)支持研究更廣泛的呼吸道微生物組（包括那些傳統(tǒng)上未被定義為病原體的微生物），以理解社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的發(fā)病機(jī)制和宿主的免疫調(diào)節(jié)。

多項(xiàng)研究表明，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者通常表現(xiàn)出微生物多樣性降低、細(xì)菌負(fù)荷增加以及潛在致病菌過度生長。幾項(xiàng)通過對CAP患者痰液樣本進(jìn)行16S核糖體RNA (rRNA)基因測序的研究表明，韋榮氏球菌和鏈球菌是最豐富的菌群。在膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者中，肺微生物組富含腸道相關(guān)細(xì)菌，并與肺泡TNF-α（ARDS肺泡炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)）顯著相關(guān)。對于需要機(jī)械通氣的COVID-19患者，不良臨床預(yù)后與下呼吸道口腔共生菌的富集有關(guān)。這些橫斷面研究詳細(xì)分析了急性期下呼吸道微生物組與健康對照組相比的變化。然而，呼吸道微生物群在整個住院期間直至康復(fù)階段的變化動態(tài)仍不清楚。在大多數(shù)健康個體中發(fā)現(xiàn)的五種細(xì)菌，包括普雷沃氏菌屬、鏈球菌屬、韋榮氏球菌屬、梭桿菌屬和嗜血桿菌屬，被認(rèn)為是肺穩(wěn)態(tài)所必需的核心肺部微生物群。人們認(rèn)為健康成年人的肺部是通過微吸入和粘膜易位而被口腔類群播散的。一些研究表明，間歇性吸入口腔共生菌可通過先天免疫啟動降低小鼠對肺炎鏈球菌的易感性。然而，當(dāng)患者發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 時，一些口腔共生菌也會在下呼吸道富集，但這些微生物如何與宿主反應(yīng)相互作用以及它們在疾病進(jìn)展中的作用仍不清楚。

新興研究支持肺部微生物能夠塑造局部免疫張力的觀點(diǎn)。例如，口腔共生菌的吸入已被證實(shí)可觸發(fā)TLR2依賴性中性粒細(xì)胞應(yīng)答或MyD88依賴性Th17應(yīng)答，這兩種應(yīng)答均能增強(qiáng)肺部對肺炎鏈球菌的防御能力。值得注意的是，這種免疫啟動效應(yīng)在吸入性微生物短暫存在后仍會持續(xù)存在，并對宿主的先天免疫反應(yīng)產(chǎn)生持久影響。然而，對于這些微生物種群變異在急性呼吸道病毒感染期間如何與宿主免疫相互作用，人們知之甚少。該研究招募了社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 患者，并縱向收集了痰液、血液和糞便樣本，以探究呼吸道微生物群在整個住院期間直至感染后四個月的動態(tài)變化。研究結(jié)果表明，CAP 患者的呼吸道微生物群在住院期間表現(xiàn)出持續(xù)的菌群失調(diào)，并伴有特定菌群的富集。通過整合宿主反應(yīng)和呼吸道微生物組譜，該研究揭示了社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 患者呼吸道共生菌與宿主免疫反應(yīng)之間復(fù)雜的相互作用。值得注意的是，研究鑒定出口腔鏈球菌 (SOR) 是一種關(guān)鍵的共生菌種，它有可能激活 CAP 患者以及隨后入組感染甲型流感病毒的人群的先天免疫。將這種細(xì)菌經(jīng)鼻引入小鼠呼吸道微生物組，可在甲型流感病毒攻擊后快速激活先天免疫反應(yīng)，并改善小鼠的生存結(jié)果。該研究闡明了CAP 患者呼吸道微生物組與宿主免疫之間的復(fù)雜關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了特定共生菌種在影響疾病結(jié)局方面的免疫調(diào)節(jié)潛力。

圖1 社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 患者的呼吸道微生物群與健康對照組相比存在明顯差異

（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02365-x