其退熱效果會(huì)比布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚更強(qiáng)嗎？

撰文 | 蔡澤政

在臨床上，對(duì)發(fā)熱兒童使用雙氯芬酸鈉栓的情況不在少數(shù)，使用的理由竟然是它能讓孩子出汗更多，退熱更快。

這個(gè)雙氯芬酸究竟是什么藥？臨床為何不選擇對(duì)乙酰氨基酚或者布洛芬？退熱效果會(huì)比布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚更強(qiáng)嗎？它對(duì)兒童的安全性如何？一文解釋清楚。

1、 雙氯芬酸是什么藥？

雙氯芬酸鈉是解熱鎮(zhèn)痛類藥物（Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs）之一，非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制環(huán)氧合酶（COX）的活性來降低前列腺素的合成?！敖?jīng)典”非甾體抗炎藥，如丙酸衍生物（布洛芬、萘普生、酮洛芬等）和乙酸衍生物（雙氯芬酸、氯咯酸）等，都能抑制這兩種亞型：COX-1和COX-2。選擇性藥物的開發(fā)是為了優(yōu)先阻斷COX-2，主要是考來昔布，以及美洛昔康和尼美舒利等。

在2022年“嬰兒非甾體抗炎藥的有效性和安全性：過去20年文獻(xiàn)的綜述（Efficacy and Safety of NSAIDs in Infants: A Comprehensive Review of the Literature of the Past 20 Years）”一文中，關(guān)于的雙氯芬酸的描述如下：

雙氯芬酸是一種乙酸衍生物，具有明顯的抗風(fēng)濕、抗消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。雙氯芬酸在胃腸道中吸收良好，與血漿中的白蛋白高度結(jié)合，并在滑膜內(nèi)外擴(kuò)散。該藥物主要由CYP2C9代謝，隨后是葡萄糖醛酸化，并通過尿和膽道排泄排出。

與成人相比，雙氯芬酸的清除率（CL）在年齡相關(guān)的嬰兒中最高（1L/h/kg），隨著年齡增大逐漸降低（4-7歲，0.88L/h/kg；8-12歲，0.79L/h/kg；和青少年0.70L/h/kg）。一項(xiàng)研究基于成人和兒童的數(shù)據(jù)開發(fā)了一個(gè)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，以確定一種新的雙氯芬酸混懸液（50mg/5mL）用于兒童急性疼痛患者的推薦劑量。

基于模擬，作者得出了1-3歲、4-6歲和7-12歲兒童的AUC比值分別為1.0、1.08和1.18。此外，最高的血漿濃度變異性發(fā)生在吸收階段，異速生長(zhǎng)大小模型預(yù)測(cè)了CL和Vd隨年齡的變化。

一項(xiàng)針對(duì)兒童和成人的PK薈萃分析顯示，單劑量0.3mg/kg靜脈、0.5mg/kg直腸和1mg/kg口服雙氯芬酸對(duì)嬰兒和1-12歲兒童提供足夠的鎮(zhèn)痛作用，相當(dāng)于成人50mg劑量。

同樣，雙氯芬酸1mg/kg聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚15mg/kg的鎮(zhèn)痛效果與對(duì)乙酰氨基酚30mg/kg相當(dāng)（聯(lián)合治療可使用較低劑量的兩種藥物）。與口服相比，雙氯芬酸直腸給藥后吸收更快，生物利用度更高，更早達(dá)到最大血藥濃度。

研究還表明，在31名3個(gè)月至12歲的兒童中，靜脈內(nèi)給藥雙氯芬酸（1mg/kg）后，其可迅速穿透血腦屏障達(dá)到足以抑制COX的腦脊液濃度（范圍0.5-4.7μg/L）并持續(xù)4小時(shí)。

然而，血漿和腦脊液雙氯芬酸濃度之間沒有相關(guān)性。疼痛復(fù)發(fā)時(shí)的中位雙氯芬酸血漿濃度為104（范圍70-272）μg/L。因此，需要更高的初始劑量，或者應(yīng)在初始劑量后3-4小時(shí)重復(fù)給藥。另一項(xiàng)研究表明，當(dāng)劑量更改為1.5mg/kg時(shí)，阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用量減少了50%-70％（與對(duì)照組相比）。

總體而言，口服、直腸和靜脈注射雙氯芬酸耐受性良好，由于考慮到注射部位疼痛和感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用肌內(nèi)雙氯芬酸，僅在兒童嘔吐或患者不能口服的情況下允許直腸途徑給藥[1]。

2、雙氯芬酸鈉的常用制劑和獲批適應(yīng)證

市面上常見的雙氯芬酸制劑有緩釋膠囊、緩釋片、腸溶片、外用凝膠劑/貼劑及栓劑等。其中雙氯芬酸鈉栓的藥品說明書中，并無兒童發(fā)熱適應(yīng)證、使用劑量。

圖1 截選自藥品說明書

3、雙氯芬酸的兒童臨床應(yīng)用

在我國(guó)的臨床治療共識(shí)和指南等文獻(xiàn)中，僅推薦雙氯芬酸用于兒童人群的鎮(zhèn)痛和抗炎治療平[2-4]。且未提及直腸栓劑的使用。

1）臨床藥師術(shù)后疼痛管理指引（2019）[2]：口服劑量1mg/（kg·次），間隔時(shí)間8h，日最大劑量3mg/kg，適用于＞6月兒童。

2）兒童自身炎癥性疾病診斷與治療專家共識(shí)（2022）[3]、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范（2022）[4]：非甾體類抗炎藥物可以改善自身炎癥性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）患兒的發(fā)熱和關(guān)節(jié)癥狀，對(duì)于以發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的AIDs患兒可作為基礎(chǔ)用藥。雙氯芬酸適用于＞6月，1-3mg/（kg·d），3次/d，最大劑量150mg/d。

目前將雙氯芬酸直腸給藥用于兒童發(fā)熱治療的研究并不多。

2016年，伊朗的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)涉及80名6個(gè)月至6歲兒童的雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)[5]。一組接受15mg/kg劑量的直腸對(duì)乙酰氨基酚栓劑治療，另一組接受1mg/kg的直腸雙氯芬酸栓治療（n=40）。在干預(yù)前和干預(yù)后一小時(shí)測(cè)量直腸溫度。比較兩組的溫度變化。

結(jié)果：對(duì)乙酰氨基酚組的平均直腸溫度為39.6±1.13°C，而雙氯芬酸組為39.82±1.07°C（P=0.37）。干預(yù)后1小時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚組和雙氯芬酸組的平均直腸溫度分別為38.39±0.89°C和38.95±1.09°C（P=0.02）。撲熱息痛組的平均溫度變化為0.65±0.17°C，雙氯芬酸組平均溫度變化為1.73±0.69°C（P<0.001）。

此次的研究[5]認(rèn)為，顯示雙氯芬酸快速降低體溫的能力使該藥成為兒童發(fā)熱治療的一種合適選擇，尤其是那些危急條件。然而，其較短的半衰期可能會(huì)增加復(fù)發(fā)的可能性。

2021年，來自伊朗的一項(xiàng)研究顯示[6]，在1-6歲兒童身上進(jìn)行：使用塊隨機(jī)化設(shè)計(jì)將兒童分為兩組，每組45人；第一組接受高劑量的對(duì)乙酰氨基酚栓劑，劑量為30mg/kg；第二組接受劑量為1mg/kg的雙氯芬酸栓劑。在給藥時(shí)以及一小時(shí)和三小時(shí)后使用數(shù)字溫度計(jì)測(cè)量患者的直腸溫度。

結(jié)果顯示給藥后0到3小時(shí)，雙氯芬酸組的溫度變化明顯大于對(duì)乙酰氨基酚組，兩組的降幅分別為1.76±0.95°C、1.26±0.49°C（P=0.019）。且年齡小的患者的退熱發(fā)生得更快。沒有觀察到嚴(yán)重的副作用。

研究[6]認(rèn)為雙氯芬酸在退燒方面更有效的原因是藥物達(dá)到最大濃度的時(shí)間的不同，雙氯芬酸為1小時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚為2小時(shí)以上。但這項(xiàng)研究[6]尚未評(píng)估幾個(gè)小時(shí)后的解熱效果。研究[5]分析，考慮半雙氯芬酸的半衰期（約80-120min）和對(duì)乙酰氨基酚（大約6-8h），可能在后續(xù)的幾個(gè)小時(shí)里，兩組發(fā)燒減少的程度情況相似。

對(duì)于高熱病例，尤其是有發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)或口腔不耐受的兒童，可以考慮使用直腸雙氯芬酸，但還需要進(jìn)一步研究。然而，鑒于雙氯芬酸的半衰期較短，發(fā)熱很可能會(huì)復(fù)發(fā)，現(xiàn)在推薦在發(fā)熱期間使用雙氯芬酸栓劑還為時(shí)過早[6]。有必要對(duì)更大的人群進(jìn)行類似的研究，以調(diào)查給藥后不同時(shí)間的溫度控制程度，以便更好地比較這兩種藥物的療效。

鑒于對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬解熱效果相當(dāng)且耐受性更好，目前國(guó)內(nèi)外的專家共識(shí)/指南[7-9]依然僅推薦選擇布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚作為一線治療藥物，未提及雙氯芬酸。且首選口服用藥，不建議使用栓劑，除非因拒絕、吞咽困難、食欲低下或嘔吐而難以口服用藥[6-10]。

4、雙氯芬酸的不良反應(yīng)

早期的分析顯示雙氯芬酸最常見的副作用有惡心、嘔吐和胃部不適等胃腸道癥狀，還可能會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)致皮疹或頭暈等癥狀的過敏反應(yīng)[11]。

2009年一項(xiàng)兒童雙氯芬酸不良反應(yīng)的前瞻性觀察研究顯示，380名兒童與成人遭受類似類型的非嚴(yán)重不良反應(yīng)。各不良反應(yīng)的發(fā)生率（95%置信區(qū)間）分別為皮疹0.8%（0.016，2.3）；輕微中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂0.5%（0.06，1.9）；栓劑的直腸刺激0.3%（0.009，1.9）；和腹瀉0.3%（0.007，1.5）。沒有嚴(yán)重不良事件被判斷為由雙氯芬酸引起，這意味著兒童中雙氯芬酸的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率<0.8%[12]。

5、總結(jié)

現(xiàn)已有布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚這兩種療效佳又相對(duì)安全的藥物，選擇雙氯芬酸鈉栓用于兒童（尤其是＜6月幼兒）退熱治療，有些“殺雞焉用牛刀”意味。且不符合2021年《醫(yī)師法》規(guī)定內(nèi)容：在尚無有效或更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。

綜上，目前臨床醫(yī)生應(yīng)避免對(duì)發(fā)熱兒童使用雙氯芬酸鈉栓。

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