作者：Tony

近年來，因?yàn)榭吹搅税邢蛑委熢诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域取得的顯著療效，也經(jīng)常有病友問道：治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）什么時(shí)候能夠有靶向藥??？

雖然目前SCLC的確沒有像NSCLC那樣成熟、標(biāo)準(zhǔn)、廣泛應(yīng)用的靶向藥，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)有效的治療靶點(diǎn)，其中以DLL3、B7-H3、TROP2的研究最為火熱，從研發(fā)進(jìn)度上看，目前雙抗和ADC走在了前列。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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先來認(rèn)識(shí)一下什么是雙抗？什么是ADC？

關(guān)于“雙抗”

天然的抗體長(zhǎng)成一個(gè)「Y」字型，每個(gè)抗體有兩個(gè)識(shí)別抗原的位點(diǎn)，就像人的兩只手，能去抓住抗原。正常情況下，抗體的這兩個(gè)位點(diǎn)抓的抗原是一樣的；而雙抗藥則是讓抗體的兩個(gè)位點(diǎn)去識(shí)別不同的抗原。

雙特異性T細(xì)胞銜接器(BiTE)是雙抗藥中一個(gè)專門且重要的類型，它就像一位“免疫向?qū)А保芤恢皇肿プ“┘?xì)胞，另一只手抓住免疫細(xì)胞，強(qiáng)行把它們拉在一起，讓免疫細(xì)胞能準(zhǔn)確識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。目前在SCLC治療領(lǐng)域，基于DLL3靶點(diǎn)不僅雙特異性T細(xì)胞銜接器進(jìn)展迅速，而且三特異性T細(xì)胞銜接器也已進(jìn)入到臨床階段。

關(guān)于“ADC”

ADC藥物的研發(fā)邏輯，是將能殺死腫瘤細(xì)胞的毒藥，精準(zhǔn)的送到腫瘤部位，相當(dāng)于“有靶向的化療”。具體由三個(gè)主要部分組成：

• 負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的抗體
• 負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物有效載荷（細(xì)胞毒性藥物）
• 負(fù)責(zé)連接抗體和有效載荷的連接子

值得注意的是，目前在SCLC治療領(lǐng)域，進(jìn)展較快的兩款DLL3靶點(diǎn)ADC，四款進(jìn)入臨床III期的B7-H3靶點(diǎn)ADC，以及兩款TROP2靶點(diǎn)ADC，負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的有效載荷均是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑毒素，如患者之前使用過相同類型的化療藥（如伊立替康、拓?fù)涮婵档龋?，則可能不符合相關(guān)ADC藥物的臨床研究要求。

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DLL3靶點(diǎn)

雙特異性T細(xì)胞銜接器

塔拉妥單抗(Tarlatamab)

塔拉妥單抗（百濟(jì)神州/安進(jìn)）靶向DLL3和CD3，可結(jié)合癌細(xì)胞上的DLL3和T細(xì)胞上的CD3，將T細(xì)胞召喚到SCLC附近，激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。目前該款藥物已經(jīng)在美國(guó)上市，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)也在開展各種臨床研究，覆蓋了SCLC從局限期到廣泛期的不同治療階段。

最近，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）雜志發(fā)表了評(píng)估塔拉妥單抗對(duì)比化療二線治療SCLC的研究，患者客觀緩解率（ORR）為35% vs 20%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.2個(gè)月 vs 3.7個(gè)月，中位總生存期（OS）為13.6個(gè)月vs 8.3個(gè)月。細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率56%，多為1-2級(jí)，安全性可控。

近日即將召開的2025年世界肺癌大會(huì)（WCLC）已發(fā)布的常規(guī)摘要正文顯示，塔拉妥單抗治療中國(guó)三線及以上SCLC 患者，ORR為39%，數(shù)據(jù)截止時(shí)12例應(yīng)答患者中有11例（92%）仍持續(xù)應(yīng)答。中位PFS為2.9個(gè)月，中位OS未達(dá)到。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征（87%），沒有患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷。

Obrixtamig（BI 764532）

Obrixtamig（勃林格殷格翰）是另一款靶向DLL3和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接器。今年ASCO會(huì)議首次披露了Obrixtamig與化療聯(lián)合在二線/后線治療廣泛期SCLC的研究，在23例可評(píng)估療效的患者中，ORR為70%，1例（4%）患者達(dá)完全緩解（CR），15例（65%）患者達(dá)部分緩解（PR）。細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為48%，沒有患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)不良反應(yīng)而停藥。

SHR-7787

SHR-7787（恒瑞醫(yī)藥）也是靶向DLL3和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接器，目前正在國(guó)內(nèi)開展針對(duì)SCLC等實(shí)體瘤的I/II期臨床，尚未披露具體臨床數(shù)據(jù)。

三特異性T細(xì)胞銜接器

Alveltamig（ZG006）

Alveltamig（澤璟制藥）是一種針對(duì)兩個(gè)不同DLL3表位及CD3的三特異性T細(xì)胞銜接器。今年7月，該藥在國(guó)內(nèi)被納入突破性治療藥物程序，用于治療既往經(jīng)含鉑化療及至少1種其他系統(tǒng)治療后（三線及以上）復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期SCLC患者。

今年ASCO會(huì)議上報(bào)告了Alveltamig單藥治療晚期SCLC的II期臨床最新數(shù)據(jù)。48例三線及以上SCLC患者，10mg和30mg組的ORR分別為62.5%和58.3%，疾病控制率（DCR）分別為70.8%和66.7%，中位PFS尚未成熟。安全性方面，常見治療相關(guān)不良反應(yīng)為發(fā)熱和細(xì)胞因子綜合征，多數(shù)為1-2 級(jí)，對(duì)癥治療后大多可迅速恢復(fù)。

MK-6070

MK-6070（默沙東）是一款靶向DLL3、CD3和Albumin的三特異性T細(xì)胞銜接器，于去年底首次在國(guó)內(nèi)遞交了臨床申請(qǐng)。根據(jù)既往公布的 I/II 期研究顯示，在劑量?jī)?yōu)化組的療效可評(píng)估患者中，SCLC中確認(rèn)的ORR為50%(12/24)，其中1例CR。安全性方面，在目標(biāo)劑量下未出現(xiàn)3-4級(jí)細(xì)胞因子綜合征。

RG6524(RO7616789)

RG6524（羅氏）是一款靶向DLL3、CD3和CD137的三特異性T細(xì)胞銜接器，目前正在開展針對(duì)SCLC、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Ⅰ期臨床研究，尚未披露臨床數(shù)據(jù)。

ADC藥物

ZL-1310

ZL-1310（再鼎醫(yī)藥）是目前研發(fā)進(jìn)度靠前的DLL3 ADC之一。根據(jù)今年ASCO會(huì)議上報(bào)告的ZL-1310的最新數(shù)據(jù)，在二線SCLC治療中，所有劑量水平的患者ORR為67%，而在1.6mg/kg劑量組中ORR為79%；中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，38例緩解患者中有29例仍在接受治療；3級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為6%，且未出現(xiàn)停藥。

同時(shí)，再鼎醫(yī)藥計(jì)劃于今年晚些時(shí)候啟動(dòng)一項(xiàng)用于廣泛期SCLC二線治療的關(guān)鍵性臨床研究，以評(píng)估選定劑量的ZL-1310對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療。另?yè)?jù)公司負(fù)責(zé)人介紹，最早于明年將提交ZL-1310首個(gè)上市許可申請(qǐng)。

SHR-4849

SHR-4849（恒瑞醫(yī)藥）也是研發(fā)進(jìn)度走在前列的DLL3 ADC，將在今年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上發(fā)布在復(fù)發(fā)性SCLC中的首次人體I期研究數(shù)據(jù)。目前該研究的具體摘要內(nèi)容尚未公布，我們將持續(xù)跟進(jìn)該研究的最新進(jìn)展。

而SHR-4849既往公布的Ⅰ期試驗(yàn)（NCT06443489）結(jié)果顯示：截至2024年12月10日，有效劑量下可療效評(píng)估的SCLC患者共11位，其中8 位患者達(dá)到了PR，ORR約為 73%；暫無(wú)任何藥物導(dǎo)致的終止用藥不良事件發(fā)生，安全性可控。

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B7-H3靶點(diǎn)

ADC藥物

I-DXd（DS-7300a）

I-DXd（第一三共）有望成為SCLC領(lǐng)域頭一款針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)的ADC藥物，其藥物研究（IDeate-Lung01）的主要分析結(jié)果將在今年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布，我們也將持續(xù)關(guān)注，期待這一創(chuàng)新療法的潛力。

既往公布的I-DXd中期分析結(jié)果顯示，對(duì)于接受過1-3次治療的廣泛期SCLC患者，ORR為54.8%，疾病控制率（DCR）達(dá)到90.5%，在腦轉(zhuǎn)移患者中61.1%的腫瘤大幅縮小或完全消失。

QLC5508（MHB088C）

QLC5508（齊魯制藥）也將在今年世界肺癌大會(huì)（WCLC）首次公布研究數(shù)據(jù)。研究共分為三個(gè)劑量組，在既往經(jīng)治的廣泛期SCLC患者中顯示出對(duì)患者生存的延長(zhǎng)及可管理、可耐受的安全性，其中劑量組2正在III期研究中進(jìn)一步評(píng)估：

• 劑量組1：1.6 mg/kg Q2W?；颊叩闹形籔FS為5.55個(gè)月，OS為11.5個(gè)月；
• 劑量組2：2.0 mg/kg Q2W。患者的中位PFS為5.95個(gè)月，OS為11.73個(gè)月；
• 劑量組3：2.4 mg/kg Q3W?；颊叩闹形籔FS為5.52個(gè)月，OS為11.5個(gè)月。

YL-201

YL201(宜聯(lián)生物)目前已啟動(dòng)針對(duì)SCLC患者的III期臨床試驗(yàn)。根據(jù)日前發(fā)表在《Nature Medicine》雜志的研究顯示，YL201治療廣泛期SCLC亞組的患者ORR為63.9%，中位PFS為6.3個(gè)月?？傮w安全性可控，最常見的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少癥、貧血和中性粒細(xì)胞減少癥。

HS-20093

HS-20093(翰森制藥)在我國(guó)已納入突破性治療品種。既往公布的研究數(shù)據(jù)顯示，52例可評(píng)估療效的患者中，兩個(gè)劑量組（8.0mg/kg和10.0mg/kg）的ORR分別為58.1%和57.1%，中位總生存率尚未達(dá)到。最常見的3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。近期HS-20093聯(lián)合阿得貝利單抗（PD-L1抑制劑），在廣泛期SCLC一線維持治療患者中，啟動(dòng)了一項(xiàng)聯(lián)合治療I期臨床研究（CTR20252644），對(duì)于未來是否有望推動(dòng)一線治療格局值得期待。

雙抗藥物

目前在研的B7-H3藥物除ADC進(jìn)展較快外，大多處于Ⅰ、Ⅱ期臨床，且藥物類型多樣，涉及雙抗、雙抗ADC等。

此外有些藥物的開發(fā)也好像并不順利，如TAK-280（武田）是一款靶向B7-H3和CD3的雙抗藥，臨床前研究顯示，TAK-280能夠與腫瘤靶抗原結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷，并在去年已經(jīng)有患者招募入組開始臨床應(yīng)用。但是，武田在今年5月份公布2024財(cái)年第四季度業(yè)績(jī)時(shí)砍掉了包括TAK-280在內(nèi)的多個(gè)項(xiàng)目。

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TROP2靶點(diǎn)

ADC藥物

戈沙妥珠單抗

戈沙妥珠單抗（吉利德）作為目前TROP2 ADC的“三大巨頭”之一，已被證明可產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，并在多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中展示出良好療效。在SCLC領(lǐng)域，戈沙妥珠單抗二線治療廣泛期SCLC（II期TROPiCS-03）的研究顯示，共43例患者入組，41.9%的患者接受治療后出現(xiàn)客觀響應(yīng)，中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月。74.4%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，沒有患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致永久性終止治療。

SHR-A1921

SHR-A1921（恒瑞醫(yī)藥）是目前進(jìn)度較快的另一款TROP2 ADC藥物，曾在去年公布了后線治療廣泛期SCLC的研究數(shù)據(jù)，研究共納入17例患者，ORR為33.3%，中位PFS為3.8個(gè)月，中位總生存期未達(dá)到。3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為35.3%，未發(fā)生與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病/肺炎。

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小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)信息

整體而言，目前在整個(gè)SCLC領(lǐng)域，尚無(wú)針對(duì)性的靶向治療，這也限制了患者整體生存水平的提高，但是伴隨著DLL3、B7-H3和TROP2等多個(gè)靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物的突破和進(jìn)展，以及HS-20093、YL201、SHR-A1921 等國(guó)產(chǎn) ADC 已進(jìn)入臨床研究，未來國(guó)內(nèi)SCLC患者將擁有更多治療選擇。

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參考資料

[1] Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. Published online June 2, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2502099.

[2]https://wclc.iaslc.org/

[3] MartinWermke, et al. DAREON-9, a phase Ib study of obrixtamig plus topotecan in patients (pts) with advanced small cell lung cancer (SCLC): Interim analysis results. 2025 ASCO abstract 8094.

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