2 型糖尿?。?T2D ）是一種全球高發(fā)的慢性代謝性疾病，其核心病理特征是胰島 β 細(xì)胞功能受損及由此引發(fā)的胰島素分泌障礙，這一過(guò)程是 T2D 發(fā)生、進(jìn)展及治療緩解的關(guān)鍵決定因素。盡管臨床上已應(yīng)用包括二甲雙胍、 GLP-1R/GIPR 激動(dòng)劑在內(nèi)的多種治療手段，但患者對(duì)藥物反應(yīng)存在顯著個(gè)體差異，總體療效仍不理想。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明， T2D 胰島 β 細(xì)胞功能障礙與基因組染色質(zhì)的選擇性重編程密切相關(guān)，但其分子機(jī)制尚未被充分闡明。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院孟卓賢教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院胡承研究員團(tuán)隊(duì)、國(guó)防科技大學(xué)理學(xué)院朱凌云教授團(tuán)隊(duì)，在Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表題為BAF60a-dependent chromatin remodeling preserves β-cell function and contributes to the therapeutic benefits of GLP-1R agonists的研究論文。研究揭示，染色質(zhì)重塑因子BAF60a作為胰島β細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控因子，通過(guò)介導(dǎo)選擇性染色質(zhì)重塑調(diào)控與胰島β細(xì)胞功能相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)表達(dá)，從而精細(xì)控制胰島素分泌，并參與GLP-1R激動(dòng)劑的藥理效應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)不僅闡明了糖尿病表觀遺傳調(diào)控的新機(jī)制，也為糖尿病的精準(zhǔn)治療提供了重要理論依據(jù)和潛在新靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)利用 ATAC-seq 、 CUT&Tag 等多組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)描繪了肥胖與糖尿病模型小鼠中胰島 β 細(xì)胞染色質(zhì)開放狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析與功能篩選，研究發(fā)現(xiàn) SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物成員 BAF60a 在糖尿病動(dòng)物模型及人類患者胰島 β 細(xì)胞中顯著下調(diào)，其表達(dá)水平與 β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌（ GSIS ）能力呈顯著正相關(guān)。

為進(jìn)一步闡明 BAF60a 的功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 β 細(xì)胞特異性的 BAF60a 敲除小鼠模型 。結(jié)果顯示，該模型在正常及高脂飲食條件下均出現(xiàn)明顯的葡萄糖耐量受損及 GSIS 功能下降。相反，通過(guò)腺相關(guān)病毒（ AAV ）介導(dǎo)的 β 細(xì)胞特異性 BAF60a 過(guò)表達(dá) 可恢復(fù) db / db 糖尿病小鼠的胰島功能與全身血糖穩(wěn)態(tài)。轉(zhuǎn)錄組與代謝流分析進(jìn)一步表明， BAF60a 調(diào)控多條涉及葡萄糖代謝、鈣信號(hào)及胰島素分泌的基因通路，維持 β 細(xì)胞的代謝與分泌功能。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)， BAF60a 在胰島 β 細(xì)胞中主要依賴轉(zhuǎn)錄因子 Nkx6.1 的引導(dǎo)，在胰島素分泌相關(guān)基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域招募 SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物，從而維持染色質(zhì)開放狀態(tài)及功能性轉(zhuǎn)錄程序。當(dāng) Nkx6.1 缺失時(shí)， BAF60a 對(duì)靶基因的結(jié)合及調(diào)控作用顯著減弱。

在 2 型糖尿病病理環(huán)境中，胰島 β 細(xì)胞常受到糖脂毒性與炎癥信號(hào)的雙重打擊。研究發(fā)現(xiàn)， 棕櫚酸（ palmitic acid ） 與 腫瘤壞死因子 α （ TNF-α ） 協(xié)同刺激可顯著抑制 BAF60a 的表達(dá)。人群遺傳學(xué)分析中，團(tuán)隊(duì)鑒定到一個(gè)主要見于東亞人群的罕見突變 BAF60a V278M ，其攜帶者表現(xiàn)出胰島素分泌功能減退。利用 CRISPR/Cas9 技術(shù)構(gòu)建的同源突變小鼠亦呈現(xiàn)葡萄糖耐量異常與 GSIS 缺陷。進(jìn)一步研究揭示，該突變破壞了 BAF60a 與 Nkx6.1 之間的蛋白互作，導(dǎo)致下游靶基因的轉(zhuǎn)錄激活受損，從而引發(fā) β 細(xì)胞功能障礙。

值得關(guān)注的是，研究還發(fā)現(xiàn) BAF60a 缺失不僅損害內(nèi)源性胰島素分泌，還顯著削弱了 GLP-1R 激動(dòng)劑 Semaglutide 的促胰島素分泌效應(yīng)。機(jī)制上， BAF60a 通過(guò)調(diào)控 Glp1r 與 Gipr 的轉(zhuǎn)錄活性，影響 β 細(xì)胞對(duì)腸促胰素信號(hào)的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)首次從表觀遺傳層面揭示了個(gè)體對(duì) GLP-1 類藥物療效差異的潛在分子機(jī)制。

綜上，研究系統(tǒng)闡明了 BAF60a 如何在 β 細(xì)胞中與 Nkx6.1 協(xié)同介導(dǎo)染色質(zhì)重塑，維持胰島 β 細(xì)胞功能與藥物響應(yīng)能力。該發(fā)現(xiàn)為深入理解 2 型糖尿病的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制提供了新視角，也為未來(lái)開發(fā)靶向 BAF60a 的胰島基因治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

本研究主要發(fā)現(xiàn)示意圖

本研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院及國(guó)防科技大學(xué)等單位合作完成。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 孟卓賢教授 、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院 胡承研究員 、國(guó)防科技大學(xué)理學(xué)院 朱凌云教授 為共同通訊作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)研究生 邱鑫源 （已畢業(yè)，現(xiàn)任國(guó)防科技大學(xué)理學(xué)院副研究員）、博士后 王若然 （已出站 ，現(xiàn) 為 副研究員 ） 、博士生 吳清倩 （已畢業(yè)，現(xiàn)任杭州市第一人民醫(yī)院助理研究員）、 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 副研究員 傅紅興 、助理研究員 祝帥帥 為共同第一作者。 本研究得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院嚴(yán)盛主任、鄭敏教授、丁偉主任，中科院大連化物所樸海龍研究員，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國(guó)驥教授團(tuán)隊(duì)，云南大學(xué)梁斌研究員團(tuán)隊(duì)的大力支持和幫助。

原文鏈接：www.jci.org/articles/view/177980

制版人：十一

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