膳食營養(yǎng)物質(zhì)不僅直接影響宿主健康，還可被微生物代謝為活性物質(zhì)發(fā)揮作用。微生物代謝物能夠調(diào)控腫瘤微環(huán)境，進而影響抗腫瘤免疫應(yīng)答。槲皮素是一種廣泛存在于水果和蔬菜中的黃酮類化合物，在癌癥預(yù)防和治療方面顯示出良好的應(yīng)用前景。然而，其在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用的具體機制，尤其是對腫瘤微環(huán)境的調(diào)控作用，目前尚不明確。

2025年10月24日，山東大學齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科/高等醫(yī)學研究院李石洋教授和基礎(chǔ)醫(yī)學院袁得天教授，在Cell Metabolism雜志發(fā)表了題為Quercetin-derived microbial metabolite DOPAC potentiates CD8? T cell anti-tumor immunity via NRF2-mediated mitophagy的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)，膳食補充槲皮素具有抗腫瘤功能，揭示腸道菌群在代謝槲皮素介導抗腫瘤功能的關(guān)鍵作用，表明腸道菌群來源的3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）是癌癥治療的天然候選藥物，與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用可進一步提高治療效果。

首先，作者發(fā)現(xiàn)使用抗生素清除菌群會阻斷飲食槲皮素介導的抗腫瘤功能。非靶向代謝組學分析顯示，槲皮素被菌群代謝為DOPAC，后者可能介導其抗腫瘤效應(yīng)。在皮下移植瘤模型中，DOPAC可抑制黑色素瘤、肝癌和腸癌的生長。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DOPAC以CD8+ T細胞依賴的方式抑制腫瘤生長，能夠特異性地促進腫瘤微環(huán)境內(nèi)的CD8+ T細胞活化、增殖和效應(yīng)功能。

其次，為了探究DOPAC如何影響腫瘤內(nèi)CD8+ T細胞的功能，作者通過RNA測序和多種分子生物學手段證明DOPAC促進CD8+ T細胞線粒體自噬，改善線粒體功能和細胞適應(yīng)性，降低抑制性組蛋白H3K27me3水平，從而促進CD8+ T細胞活化和免疫應(yīng)答。為了進一步明確DOPAC是如何調(diào)節(jié)線粒體自噬，作者通過蛋白質(zhì)組學篩選發(fā)現(xiàn)KEAP1是DOPAC的結(jié)合靶點。Co-IP及SPR實驗證實DOPAC以劑量依賴方式競爭性結(jié)合KEAP1，抑制KEAP1-NRF2相互作用，進而促進NRF2表達。ChIP-seq及熒光素酶報告基因?qū)嶒灡砻?，DOPAC促進NRF2與Bnip3啟動子結(jié)合。使用NRF2抑制劑或基因敲除鼠均阻斷了DOPAC的抑瘤作用，說明NRF2是DOPAC增強線粒體自噬和CD8+ T細胞功能的關(guān)鍵介質(zhì)。

最后，本研究發(fā)現(xiàn)，DOPAC與抗PD-1抗體聯(lián)用可協(xié)同抑制黑色素瘤生長，進一步增強CD8? T細胞功能。臨床樣本分析顯示，癌癥患者糞便中槲皮素和DOPAC含量顯著低于健康人。公共數(shù)據(jù)分析表明，響應(yīng)抗PD-1治療的患者在接受糞菌移植后，其腸道中代謝槲皮素生成DOPAC的枝真桿菌（Eubacterium ramulus）顯著富集。體外實驗中，DOPAC處理可上調(diào)人外周血CD8? T細胞中IFNγ表達。這些結(jié)果提示，補充DOPAC可能增強CD8? T細胞抗腫瘤免疫，并與免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生協(xié)同增效。

綜上，本研究揭示了膳食槲皮素介導抗腫瘤功能的生物學機制。腸道菌群代謝槲皮素代謝產(chǎn)生3，4-二羥基苯乙酸，后者以NRF2依賴的方式調(diào)節(jié)線粒體自噬，促進CD8+T細胞的增殖和效應(yīng)功能，進而發(fā)揮抗腫瘤效果。

山東大學高等醫(yī)學研究院博士生韓鵬虎、基礎(chǔ)醫(yī)學院博士生初書征、高等醫(yī)學研究院副研究員申靜、山東大學齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科副研究員李理想、診斷學系副研究員張妍、檢驗科助理研究員王士冠為本文的共同第一作者。 山東大學齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科/高等醫(yī)學研究院李石洋教授、基礎(chǔ)醫(yī)學院袁得天教授為共同通訊作者。此外，山東大學高等醫(yī)學研究院孟祥波教授、博士生蘇志鵬為本研究提供了極大幫助。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.010

制版人： 十一

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