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明確“伴有癥狀、無法手術(shù)”定義，指導(dǎo)NF1-PN關(guān)鍵臨床決策。

1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）目前正面臨著治療困境，手術(shù)治療曾經(jīng)是NF1-PN最常用的治療方式，但由于患者的病變常難以完全切除，且手術(shù)難度大，術(shù)后仍有高達(dá)68%的患者會發(fā)生疾病進(jìn)展，出現(xiàn)出血、血腫、感染等術(shù)后并發(fā)癥[1-4]。如今已有靶向藥物可用于治療無法手術(shù)的NF1-PN患者，明確其適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)，對于指導(dǎo)這部分患者走向正確的臨床治療方向至關(guān)重要。

對于適應(yīng)癥中“伴有癥狀”的標(biāo)準(zhǔn)并不難理解，高達(dá)88%NF1-PN患者基線出現(xiàn)≥1種NF1-PN相關(guān)癥狀，包括疼痛、運(yùn)動功能障礙、視力障礙、腸、膀胱或呼吸道疾病[5]，確診NF1-PN后通過全面的臨床查體與MRI檢查即可明確，但“無法手術(shù)”的界定標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中常引發(fā)困惑。本文將結(jié)合最新共識與循證證據(jù)，提供可操作的評估建議。

共識與研究雙重印證：“無法手術(shù)NF1-PN”的定義統(tǒng)一

NF1-PN作為一種進(jìn)展性疾病，瘤體生長迅速，容易導(dǎo)致患者嚴(yán)重外貌缺陷，致殘性極高，且88%的NF1-PN患者伴有相關(guān)癥狀[5-9]。基于NF1-PN的這些特征，《2025年叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識》（以下簡稱《共識》）提出了NF1-PN的三大治療目標(biāo)：長期控制、改善癥狀、縮小瘤體[10]。

由于手術(shù)存在局限性，NF1-PN患者是否應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療需要經(jīng)過充分評估。《共識》明確了“無法手術(shù)”的核心標(biāo)準(zhǔn)（重點(diǎn)包括但不限于以下3種）：

• PN包裹或接近重要結(jié)構(gòu)、血管密集，導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大，從而無法手術(shù)完全切除；

• PN起源于重要的功能性神經(jīng)，切除會導(dǎo)致重要神經(jīng)功能受損；

• 患者存在全身狀況差、重要臟器功能不全、凝血功能嚴(yán)重障礙等其他手術(shù)禁忌證[10]。

從以上核心標(biāo)準(zhǔn)中可以看到，切除PN帶來的風(fēng)險(xiǎn)是評估“無法手術(shù)”的重要因素。

靶向藥物的獲批適應(yīng)癥往往建立于其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)，那以司美替尼既往開展的臨床研究為參考，其對于“無法手術(shù)”患者又是如何判定的呢？在司美替尼的關(guān)鍵研究“SPRINT”的入組標(biāo)準(zhǔn)中，對“無法手術(shù)”的定義為“無法在沒有潛在癥狀風(fēng)險(xiǎn)的前提下，對PN進(jìn)行完全切除”，即手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或功能損傷[11]。另一款獲批用于伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN兒童及青少年患者的靶向藥物luvometinib，支持其獲批的Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)中未明確定義“無法手術(shù)”，但其入組標(biāo)準(zhǔn)包括無法通過手術(shù)完全切除、術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、術(shù)后瘤灶殘留超過15%且直徑大于2~3cm的病例[12]。

對比《共識》與臨床研究對于“無法手術(shù)”NF1-PN患者的定義及納入標(biāo)準(zhǔn)，可看到二者均以“手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益失衡”為判定核心，強(qiáng)調(diào)了腫瘤位置、毗鄰結(jié)構(gòu)及患者狀態(tài)對手術(shù)可行性的影響，二者的定義本質(zhì)相符。

厘清認(rèn)知誤區(qū)：“既往做過手術(shù)”≠“不是無法手術(shù)”

既往進(jìn)行過手術(shù)的NF1-PN患者，是否就不屬于“無法手術(shù)”范疇，代表患者“可進(jìn)行手術(shù)”而不適合接受靶向藥物治療呢？回到SPRINT研究，在其入組人群中，有56%的入組患者既往接受過≥1次PN相關(guān)或NF1相關(guān)手術(shù)，但在入組評估時(shí)仍符合“無法手術(shù)”的標(biāo)準(zhǔn)而納入研究[11]。因此患者是否符合“無法手術(shù)”標(biāo)準(zhǔn)仍需動態(tài)評估，究其原因與PN術(shù)后的復(fù)發(fā)、進(jìn)展及并發(fā)癥相關(guān)。

PROMISE是一項(xiàng)在中國人群中進(jìn)行的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)大多NF1-PN患者仍會發(fā)生術(shù)后疾病進(jìn)展：50%的部分切除患者在2年內(nèi)發(fā)生進(jìn)展，50%的完全切除患者在4年內(nèi)發(fā)生進(jìn)展[13]。即使在多次手術(shù)后，仍有85%的PN無法被完全切除[3]，多次手術(shù)帶來的并發(fā)癥可能導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高，因此，需重新評估患者是否符合“無法手術(shù)”定義。

厘清“無法手術(shù)”的標(biāo)準(zhǔn)后，可為更多NF1-PN患者提供明確治療路徑。應(yīng)根據(jù)是否符合“無法手術(shù)”定義的評估結(jié)果指導(dǎo)患者的臨床治療方案的決策，避免因?qū)ⅰ坝屑韧中g(shù)史”誤解成“可手術(shù)”而延誤進(jìn)行靶向治療的最佳治療時(shí)機(jī)。此外，統(tǒng)一定義還強(qiáng)調(diào)了實(shí)時(shí)對患者的狀態(tài)進(jìn)行動態(tài)評估的重要性，包括在術(shù)前評估當(dāng)前進(jìn)行手術(shù)的可行性，以及在術(shù)后需再次評估患者是否已符合“無法手術(shù)”的定義，為后續(xù)治療做好準(zhǔn)備。

結(jié)語

《2025年叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識》與SPRINT研究對“無法手術(shù)NF1-PN”的定義以“手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益失衡”為核心實(shí)現(xiàn)高度統(tǒng)一，為臨床決策提供了依據(jù)；應(yīng)避免進(jìn)入“既往手術(shù)”=“可手術(shù)”的誤區(qū)，對于術(shù)后復(fù)發(fā)或高風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)動態(tài)評估腫瘤狀態(tài)，及時(shí)啟用靶向治療手段，實(shí)現(xiàn)患者獲益最大化。

參考文獻(xiàn)：

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[4]王薇, 等. 中華整形外科雜志, 2024, 40 (2): 169-178.

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[10]中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版).中華醫(yī)學(xué)雜志 104.00 (2024): 1-16.

[11]https://koselugohcp.com/study-design-moa#study-design

[12]Zhuli Wu et al. Updated data of efficacy and safety of luvometinib (FCN-159) in pediatric participants with neurofibromatosis type 1 from a multi-center, open-label, single-arm phase 2 study. 2025ASCO. Poster Bd 159.

[13]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5476.

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