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撰文： 中山大學(xué) 淺藍

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

2025年8月，日本厚生勞動省有條件批準了一項針對自閉癥譜系障礙的間充質(zhì)干細胞（MSC）療法。這是全球首個基于早期數(shù)據(jù)獲準上市的干細胞產(chǎn)品，用于改善自閉癥核心癥狀。

本文根據(jù)最新的臨床進展，為大家總結(jié)MSC的相關(guān)的臨床獲批情況及未來的發(fā)展前景。截止目前，全球共有14款MSC產(chǎn)品獲批上市，針對的適應(yīng)癥也越來越廣泛，如皮下組織缺陷、克羅恩病、膝骨關(guān)節(jié)炎、急性及難治性移植物抗宿主病（GvHD）、脊髓損傷、自閉癥等。同時，有超過2000項MSC相關(guān)的臨床管線登記注冊在clinicaltrials.gov系統(tǒng)中，其中處IV期臨床的共有22項，處在III期臨床的共有131項。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，間充質(zhì)干細胞（MSCs）憑借獨特的生物學(xué)特性，成為極具發(fā)展?jié)摿Φ?“種子細胞”，為解決多種醫(yī)學(xué)難題開辟新路徑。

MSC主要來源于骨髓、脂肪組織、胎盤、臍帶等[2]。它們不僅能夠分化為骨、軟骨、脂肪等多種細胞類型，還具備強大的免疫調(diào)節(jié)能力。這種獨特的生物學(xué)特性使得MSC在再生醫(yī)學(xué)、免疫治療等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

（圖片來自參考文獻2）

MSC療法，簡單來說，就是利用間充質(zhì)干細胞的這些特性，通過體外擴增和純化后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以達到修復(fù)受損組織、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進組織再生的目的。

如下圖所示[3]，這種療法已經(jīng)在多種疾病的治療中取得了顯著成效，包括骨關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主?。℅VHD）、自身免疫性疾病等。

（圖片來自參考文獻3）

MSC臨床發(fā)揮作用的機制匯總

隨著研究的深入和技術(shù)的進步，MSC已經(jīng)逐漸從實驗室走向臨床，多款產(chǎn)品已經(jīng)獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準上市。

近年來，越來越多的研究也表明，MSC在臨床方面具有獨特的優(yōu)勢。

MSC的作用機制：

1. 抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生

在炎癥反應(yīng)中，各種炎癥介質(zhì)如細胞因子、趨化因子和活性氧等起著關(guān)鍵作用。MSCs能夠通過分泌特定的因子，直接抑制這些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。例如，MSCs能夠分泌前列腺素E2（PGE2），這是一種具有強大抗炎作用的分子，能夠抑制多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放。

2. 促進抗炎細胞因子的產(chǎn)生

除了抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生外，MSCs還能夠促進抗炎細胞因子的分泌。這些細胞因子如IL-10、TGF-β等，具有強大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。它們能夠抑制炎癥細胞的活化和增殖，促進炎癥的消退和組織的修復(fù)。

3. 促進巨噬細胞的極化

巨噬細胞是炎癥反應(yīng)中的重要細胞類型，具有多種功能，包括吞噬病原體、釋放炎癥介質(zhì)等。MSCs能夠影響巨噬細胞的極化過程，促進其向抗炎型（M2型）轉(zhuǎn)化。這種極化轉(zhuǎn)變使得巨噬細胞從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，從而減輕炎癥反應(yīng)。

4. 抑制補體系統(tǒng)的激活

補體系統(tǒng)是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，參與了多種炎癥反應(yīng)的過程。MSCs能夠抑制補體系統(tǒng)的激活，從而減少補體介導(dǎo)的炎癥損傷。這種作用對于控制慢性炎癥和自身免疫性疾病具有重要意義。

5. 促進內(nèi)皮細胞的修復(fù)

內(nèi)皮細胞是血管內(nèi)壁的主要細胞類型，其完整性和功能對于維持血管穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在炎癥反應(yīng)中，內(nèi)皮細胞常常受到損傷。MSCs能夠通過分泌生長因子和其他活性分子，促進內(nèi)皮細胞的修復(fù)和再生，從而維護血管穩(wěn)態(tài)和減輕炎癥反應(yīng)。

（圖片來自參考文獻4）

以膿毒血癥為例，MSCs的作用示意圖如上圖所示。正是因為MSCs有著強大的抗炎功效機制，才使得MSCs成為抗炎領(lǐng)域的理想細胞類型，為多種慢性炎癥和自身免疫性疾病的治療提供了新的希望。

全球獲批上市的MSC產(chǎn)品匯總

目前，全球范圍內(nèi)已有十余款MSC產(chǎn)品成功獲批上市，下表匯總了目前獲批上市MSC的具體信息。

本表格結(jié)合文獻1以及最新獲批產(chǎn)品進行整理

由下表可知，獲批上市的MSC產(chǎn)品其來源多樣，包括自體骨髓、臍帶、脂肪組織等，且針對的適應(yīng)癥也越來越廣泛，如皮下組織缺陷、克羅恩氏瘺管、膝骨關(guān)節(jié)炎、急性及難治性移植物抗宿主病（GvHD）、脊髓損傷、自閉癥等。

不同產(chǎn)品各具特色，有的采用自體細胞，有的則為同種異體細胞。這些產(chǎn)品的上市，不僅為患者提供了新的治療選擇，也推動了MSC研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展和創(chuàng)新。

全球共有2000多項MSC臨床管線獲批

除上述臨床獲批的產(chǎn)品之外，下圖所展示的是正在申請或者正在進行中的MSC試驗，總計高達2000余項。

上表展示了從 clinicaltrials.gov 獲取MSC臨床試驗相關(guān)數(shù)據(jù)。其中處IV期臨床的共有22項，處在III期臨床的共有131項，II期臨床共有1026項，I期臨床的共有1176項。

隨著對MSC生物學(xué)特性的深入了解，以及基因編輯、生物材料等技術(shù)的不斷發(fā)展，MSC有望在以下幾個方面實現(xiàn)突破：

1. 個性化干預(yù)：通過基因測序和生物標志物檢測，我們可以更準確地了解患者的疾病類型和免疫狀態(tài)，從而制定個性化的MSC干預(yù)方案。這將有助于提高干預(yù)效果，減少副作用。

2. 新型載體和遞送系統(tǒng)：利用生物材料、納米技術(shù)等手段，開發(fā)新型的間充質(zhì)干細胞載體和遞送系統(tǒng)，可以提高干細胞的存活率和靶向性，從而增強治療效果。

3.聯(lián)合干預(yù)：將MSC與其他治療方法（如免疫治療、基因治療等）相結(jié)合，可以發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。例如，利用基因編輯技術(shù)修飾MSC，使其表達特定的治療性蛋白，可以增強其治療效果。

小結(jié)

近年來，MSC在臨床中的應(yīng)用日益廣泛，為攻克諸多健康難題提供了全新思路與方案。其在組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等方面的獨特優(yōu)勢，正轉(zhuǎn)化為實際的干預(yù)手段，推動醫(yī)學(xué)邁向新的發(fā)展階段。隨著MSC的臨床應(yīng)用不斷拓展，其制備工藝與質(zhì)量控制已成為行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的新焦點。

MSC并非普通生物制品，其作為“活細胞藥物”的特性，要求從供體篩選、原料控制到生產(chǎn)工藝的全鏈條建立嚴謹?shù)腉MP質(zhì)量體系。嚴格的質(zhì)量控制是保障MSCs制劑品質(zhì)的關(guān)鍵。未來，唯有構(gòu)建科學(xué)、透明且規(guī)范的質(zhì)量監(jiān)管框架，才能推動MSC從基礎(chǔ)研究走向臨床轉(zhuǎn)化，為再生醫(yī)學(xué)的穩(wěn)健發(fā)展奠定堅實基礎(chǔ)。

參考文獻：

1.Lu W, Allickson J. Mesenchymal stromal cell therapy: Progress to date and future outlook. Mol Ther. 2025 Jun 4;33(6):2679-2688. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.02.003IF: 12.0 Q1 . Epub 2025 Feb 6. PMID: 39916329; PMCID: PMC12172195.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39916329/

2.Pharoun J, Berro J, Sobh J, Abou-Younes MM, Nasr L, Majed A, Khalil A, Joseph, Stephan, Faour WH. Mesenchymal stem cells biological and biotechnological advances: Implications for clinical applications. Eur J Pharmacol. 2024 Aug 15;977:176719. doi: 10.1016/j.ejphar.2024.176719IF: 4.2 Q1 . Epub 2024 Jun 6. PMID: 38849038.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38849038/

3.Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13036-023-00361-9

4.Prockop, Darwin J, and Joo Youn Oh. “Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs): role as guardians of inflammation.” Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy vol. 20,1 (2012): 14-20. doi:10.1038/mt.2011.211

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5.Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial

Panés, Julián et al.The Lancet, Volume 388, Issue 10051, 1281 - 1290

鏈接：https://www.thelancet.com/action/showCitFormats?doi=10.1016%2FS0140-6736%2816%2931203-X&pii=S0140-6736%2816%2931203-X

6.Kurtzberg, J. ? Abdel-Azim, H. ? Carpenter, P.A Phase 3, Single-Arm, Prospective Study of Remestemcel-L, Ex Vivo Culture-Expanded Adult Human Mesenchymal Stromal Cells for the Treatment of Pediatric Patients Who Failed to Respond to Steroid Treatment for Acute Graft-versus-Host Disease Biol. Blood Marrow Transpl. 2020; 26:845-854

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