上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
我們知道，APOE4是阿爾茨海默病最強遺傳風險基因，當有一個拷貝的
APOE4時，阿爾茨海默病患病風險將增加 3 倍，當兩個拷貝的
APOE4時，患病風險將增加 8-12 倍。
而由提前終止密碼子（PTC）引起的ABCA7基因罕見的功能缺失突變，是除
APOE4之外最強的 阿爾茨海默病遺傳風險因素，攜帶該突變的人患阿爾茨海默病的風險是未攜帶該突變的人的大約 2 倍。此外，
ABCA7基因中的常見單核苷酸多態(tài)性（SNP）也會適度增加阿爾茨海默病風險，這表明 ABCA7 功能障礙在更廣泛的人群中對阿爾茨海默病風險有顯著貢獻。然而，
ABCA7功能缺失突變影響阿爾茨海默病風險的具體細胞機制，至今仍不清楚。
2025 年 9 月 10 日，麻省理工學(xué)院（MIT）蔡立慧院士團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：
ABCA7variants impact phosphatidylcholine and mitochondria in neurons 的研究論文。
該研究揭示了ABCA7功能缺失突變通過影響神經(jīng)元中的磷脂酰膽堿和線粒體，從而增加阿爾茨海默病患病風險，而補充胞磷膽堿（CDP-choline，合成磷脂酰膽堿的中間體），有望逆轉(zhuǎn)這些影響。
ABCA7基因編碼的 ABCA7 蛋白，負責在細胞間跨膜轉(zhuǎn)運磷脂，從而維持膜不對稱性，并促進大腦內(nèi)的脂質(zhì)運輸。之前的小鼠模型研究表明，ABCA7 功能障礙會促進淀粉樣蛋白沉積，損害星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞對淀粉樣蛋白的清除，并增加神經(jīng)膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)。此外，近期在人類細胞系和組織中的研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)代謝紊亂可能是 ABCA7 功能障礙與阿爾茨海默病風險之間關(guān)聯(lián)的潛在機制。
然而，尚未開展針對
ABCA7功能缺失效應(yīng)在各種人類腦細胞類型中的系統(tǒng)性分析，專門針對在患者中發(fā)現(xiàn)的已知
ABCA7提前終止密碼子 （PTC） 突變體的研究也十分有限，現(xiàn)有研究都通常只是廣泛地關(guān)注于完全敲除
ABCA7基因的情況。
為了探究
ABCA7基因突變?nèi)绾慰赡茉黾影柎暮Ｄ〉幕疾★L險，研究團隊從一項名為 ROSMAP 的研究中獲取了組織樣本，這是一項縱向研究，自 1994 年以來一直在追蹤老年人的記憶、運動及其他年齡相關(guān)改變。在其中約 1200 個有基因信息的樣本中，研究團隊獲取了 12 個攜帶
ABCA7功能缺失突變患者的大腦組織樣本。
研究團隊對這些大腦樣本進行了單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq），發(fā)現(xiàn)了與罕見的
ABCA7功能缺失突變相關(guān)的多種神經(jīng)細胞類型的廣泛基因表達變化。
表達
ABCA7水平最高的興奮性神經(jīng)元表現(xiàn)出脂質(zhì)代謝、線粒體功能、DNA 修復(fù)和突觸信號通路的紊亂。分子動力學(xué)模擬預(yù)測，攜帶常見阿爾茨海默病相關(guān)突變 ABCA7 p.Ala1527Gly 的神經(jīng)元中也會出現(xiàn)類似的轉(zhuǎn)錄干擾，該突變會改變 ABCA7 蛋白結(jié)構(gòu)。
攜帶
ABCA7功能缺失突變的誘導(dǎo)多能干細胞 （iPSC） 來源的神經(jīng)元重現(xiàn)了這些轉(zhuǎn)錄水平變化，表現(xiàn)出線粒體功能受損、氧化應(yīng)激增加以及磷脂酰膽堿代謝紊亂。
這些發(fā)現(xiàn)提出了一種可能性——干預(yù)磷脂酰膽堿代謝或許能夠逆轉(zhuǎn)
ABCA7功能缺失突變所導(dǎo)致的某些細胞效應(yīng)。為驗證這一點，研究團隊使用胞磷膽堿（CDP-choline，合成磷脂酰膽堿的中間體）對存在
ABCA7功能缺失突變突變的神經(jīng)元進行處理，結(jié)果顯示，補充胞磷膽堿 可增加磷脂酰膽堿的合成，恢復(fù)細胞中線粒體膜電位，降低氧化應(yīng)激水平。
接下來，研究團隊利用 iPSC 生成了由攜帶
ABCA7功能缺失突變的神經(jīng)元構(gòu)成的大腦類器官，這些大腦類器官產(chǎn)生了更高水平的 β-淀粉樣蛋白 （A β），而使用胞磷膽堿對這些類器官進行治療，使 Aβ 水平和神經(jīng)元過度興奮性（這二者是 ABCA7 功能障礙所加劇的阿爾茨海默病的關(guān)鍵特征）恢復(fù)到了正常水平。
胞磷膽堿可逆轉(zhuǎn)
ABCA7功能缺失對神經(jīng)元的影響
總的來說，這項研究表明，ABCA7 相關(guān)阿爾茨海默病風險與磷脂酰膽堿代謝紊亂有關(guān)，并突出了可能的治療途徑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09520-y
特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺“網(wǎng)易號”用戶上傳并發(fā)布，本平臺僅提供信息存儲服務(wù)。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
