【導讀】致癌的 KRAS 突變在非小細胞肺癌中經(jīng)常被檢測到。如何靶向所有KRAS 突變體仍是一個重大挑戰(zhàn)。?

近日，上海交通大學與中國科學院研究團隊合作在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了研究論文，題為“Coinhibition of the MEK/RTK pathway has high therapeutic efficacy in KRAS-mutant non-small cell lung cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)使用泛 RTK 抑制劑安羅替尼治療則能有效抑制 KRAS 突變型非小細胞肺癌（NSCLC）的進展。此外，研究人員在一項臨床研究（NCT04967079）中對這一策略進行了評估，該研究涉及 33 名晚期非 G12C KRAS 突變型 NSCLC 患者。結(jié)果顯示推薦的 II 期劑量（RP2D）為曲美替尼（2 毫克）加安羅替尼（8 毫克），客觀緩解率（ORR）為 69.2%，中位無進展生存期（PFS）為 6.9 個月，疾病控制率（DCR）為 92%，≥3 級不良事件（AEs）發(fā)生率為 23%。Ib 期包含 20 名患者，結(jié)果顯示采用 RP2D 的聯(lián)合治療具有高效性，客觀緩解率（ORR）為 65%，中位無進展生存期（PFS）為 11.5 個月，中位總生存期（OS）為 15.5 個月，疾病控制率（DCR）為 100%，中位總緩解持續(xù)時間（DoR）為 9.3 個月，且≥ 3 級不良事件的發(fā)生率為 35%。總體而言，本研究為 KRAS 突變型非小細胞肺癌提供了通過同時靶向 MEK 和 RTKs 的潛在聯(lián)合治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02382-w

背景知識

01

非小細胞肺癌（NSCLC）是常見的惡性腫瘤之一。致癌的KRAS突變是引發(fā)和促進 NSCLC 發(fā)展的常見驅(qū)動基因，其發(fā)生率在 6% 至 33% 之間。這種致癌突變通過促進 RAS 從其非活性的GDP結(jié)合狀態(tài)向活性的GTP結(jié)合形式的轉(zhuǎn)化，從而促進下游信號通路的激活，包括絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK/ERK）和PI3K/AKT級聯(lián)反應。由于RAS 蛋白結(jié)合域的特異性，致癌的 KRAS 基因在近幾十年來一直被認為難以成藥。然而，2021 年出現(xiàn)了重大突破，首款靶向KRASG12C 的抑制劑索托拉西布問世，并已顯示出臨床療效。隨后，又相繼開發(fā)出了阿達格拉西布等幾種 KRASG12C 抑制劑。這些靶向 KRASG12C 突變的藥物為 KRAS 突變型非小細胞肺癌患者提供了突破性的治療選擇。

MEK 抑制劑曲美替尼與 RTK 抑制劑安羅替尼聯(lián)合治療顯著抑制了 KRAS 突變型非小細胞肺癌的生長

02

研究人員假設通過泛 RTK 抑制劑安羅替尼靶向多種 RTK 可能克服曲美替尼的適應性耐藥。

為了探究安羅替尼單藥治療在 KRAS 突變型非小細胞肺癌中的潛在抗腫瘤療效，研究人員首先對 ALTER-0303 研究中納入的攜帶不同 KRAS 突變的患者進行了回顧性分析。此外，研究人員還分析了部分緩解（PR）的患者。隨后，研究人員在體外測試了安羅替尼對各種 KRAS 突變型非小細胞肺癌細胞系的抑制效果。

因此，研究人員接下來嘗試利用安羅替尼的泛受體酪氨酸激酶抑制作用來阻斷曲美替尼的適應性耐藥，并為 KRAS 突變型非小細胞肺癌開發(fā)一種新的聯(lián)合治療策略。結(jié)果表明，受體酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼有效地阻斷了 MEK 抑制劑曲美替尼誘導的多個受體酪氨酸激酶的激活，從而實現(xiàn)了受體酪氨酸激酶通路、MEK-ERK 通路和 AKT 通路的長期抑制。這些發(fā)現(xiàn)表明，在 KRAS 突變型非小細胞肺癌細胞中可能存在協(xié)同抑制作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)，曲美替尼與安羅替尼的聯(lián)合用藥在體外對不同的 KRAS 突變型非小細胞肺癌細胞系具有顯著的協(xié)同抗增殖作用。此外，這種聯(lián)合策略還顯著抑制了 A549 和 H460 細胞的集落形成。

將 MEK 和泛 RTK 與曲美替尼和安羅替尼聯(lián)合使用顯著抑制了 KRAS 突變型非小細胞肺癌的進展。

結(jié)論

03

綜上所述，這些結(jié)果表明，通過曲美替尼聯(lián)合安羅替尼共同抑制 MEK 通路和 RTK 通路，可在體外和體內(nèi)誘導 KRAS 突變型非小細胞肺癌細胞的長期增殖抑制。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02382-w

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