對(duì)于全球每年超20萬(wàn)新發(fā)的膽道癌（BTC）患者而言，晚期確診往往意味著有限的治療選擇——化療聯(lián)合免疫治療的傳統(tǒng)方案中位總生存期僅約12個(gè)月，且副作用顯著。近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《Cell Reports Medicine》的最新研究，或許正為這一領(lǐng)域帶來(lái)革命性突破：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院趙海濤教授等研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)“三合一”策略改造的外周血T細(xì)胞療法（ScTILs），在早期臨床試驗(yàn)中使部分晚期膽道癌患者的中位總生存期延長(zhǎng)至18.3個(gè)月，且安全性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)細(xì)胞療法。

圖形摘要

實(shí)體瘤治療三大難關(guān)：為何膽道癌成試金石？

膽道癌因腫瘤異質(zhì)性高、微環(huán)境免疫抑制強(qiáng)、T細(xì)胞難以有效擴(kuò)增，長(zhǎng)期被視為"最難治的實(shí)體瘤"之一。

• 異質(zhì)性難題：腫瘤細(xì)胞表面抗原千變?nèi)f化，單一靶點(diǎn)的CAR-T療法難以覆蓋所有癌細(xì)胞；

• 微環(huán)境抑制：腫瘤周圍分布大量PD-L1等"免疫剎車"分子，導(dǎo)致T細(xì)胞失活；

• 擴(kuò)增困境：體外培養(yǎng)T細(xì)胞易衰老，而依賴手術(shù)標(biāo)本的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）制備復(fù)雜、成功率低。

這三大障礙讓傳統(tǒng)CAR-T在血液瘤的成功經(jīng)驗(yàn)難以復(fù)制到實(shí)體瘤。研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是為實(shí)體瘤治療找到一把萬(wàn)能鑰匙。

“三合一”策略：從外周血中喚醒抗癌大軍

超級(jí)循環(huán)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞（ScTILs）的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：天然T細(xì)胞受體（TCR）與增強(qiáng)受體（ER）的整合增強(qiáng)T細(xì)胞功能

針對(duì)上述痛點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新提出“三合一”改造方案，從外周血中篩選出具有腫瘤識(shí)別能力的PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞（cTILs），并通過(guò)基因編輯為其裝上三件裝備：

1、增強(qiáng)受體（ER）：融合抗PD-L1抗體片段與CD28共刺激域，如同給T細(xì)胞安裝信號(hào)轉(zhuǎn)換器——當(dāng)遇到腫瘤釋放的PD-L1"剎車"時(shí)，ER能將其轉(zhuǎn)化為激活信號(hào)，解除T細(xì)胞抑制；

2、擴(kuò)增因子（CFE）：搭載靶向CD19的CAR結(jié)構(gòu)，利用患者體內(nèi)正常B細(xì)胞作為擴(kuò)增引擎，讓改造后的T細(xì)胞在體內(nèi)快速增殖，無(wú)需體外長(zhǎng)期培養(yǎng)；

3、PD-1陽(yáng)性細(xì)胞篩選：借鑒黑色素瘤研究經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)PD-1這一標(biāo)記物精準(zhǔn)篩選外周血中識(shí)別腫瘤新抗原的T細(xì)胞，解決異質(zhì)性問(wèn)題。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這就像一支智能抗癌部隊(duì)——既能精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤，又能在腫瘤微環(huán)境中自我激活，還能借助體內(nèi)B細(xì)胞自我擴(kuò)軍。

CFE擴(kuò)增的ScTILs在B細(xì)胞存在下體內(nèi)高效抑制腫瘤生長(zhǎng)

從實(shí)驗(yàn)室到病床：體外殺瘤、體內(nèi)控癌雙驗(yàn)證

外周血PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞中富集新抗原特異性T細(xì)胞克隆

為驗(yàn)證ScTILs的有效性，研究團(tuán)隊(duì)開展了多維度實(shí)驗(yàn)：

• 體外殺傷實(shí)驗(yàn)：改造后的ScTILs對(duì)表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞（如淋巴瘤Raji細(xì)胞、膀胱癌J82-ESO1細(xì)胞）的殺傷效率較傳統(tǒng)CAR-T提升3-5倍；

• 動(dòng)物模型試驗(yàn)：在移植了患者來(lái)源腫瘤（PDX）的小鼠中，ScTILs治療組腫瘤體積較對(duì)照組縮小80%以上，且隨著時(shí)間推移持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)；

• 機(jī)制探索：通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序和ELISpot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞中富含能識(shí)別腫瘤新抗原的超級(jí)T細(xì)胞，經(jīng)ER激活后分泌更多IFN-γ等抗癌因子。

輸注后不同時(shí)間點(diǎn)CD19 CAR拷貝數(shù)及CD19陽(yáng)性B細(xì)胞比例相對(duì)于基線的動(dòng)態(tài)變化

ScTILs治療的療效分析

基于前期實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)開展了小規(guī)模臨床試驗(yàn)（n=10），納入經(jīng)多線治療失敗的晚期膽道癌患者。結(jié)果顯示：

• 生存獲益顯著：在劑量1×10?-5×10?的"中低劑量組"中，5例基線B細(xì)胞水平正常的患者中位總生存期達(dá)18.3個(gè)月（傳統(tǒng)一線治療僅12個(gè)月），疾病控制率（DCR）100%；

• 安全性突出：未出現(xiàn)3級(jí)以上嚴(yán)重副作用，無(wú)細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）或神經(jīng)毒性（ICANS），僅60%患者出現(xiàn)短暫發(fā)熱（≤38.5℃），20%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少（與治療機(jī)制相關(guān)）；

• 突破傳統(tǒng)限制：無(wú)需化療預(yù)處理清除淋巴細(xì)胞，也無(wú)需大劑量IL-2輔助，制備周期縮短至15-21天（傳統(tǒng)TILs需3-4周）。

最讓人驚喜的是，一位67歲的肝內(nèi)膽管癌患者（S003），接受ScTILs治療后腫瘤縮小超過(guò)50%，且生存期已超過(guò)24個(gè)月，這在傳統(tǒng)治療中幾乎不可能實(shí)現(xiàn)。

接受ScTILs治療患者的B細(xì)胞藥效學(xué)指標(biāo)及免疫球蛋白、細(xì)胞因子濃度

總結(jié)與未來(lái)展望

盡管成果亮眼，研究團(tuán)隊(duì)也坦言當(dāng)前局限性：樣本量較?。▋H10例）、高劑量組（1×10?）療效反而不佳（可能與細(xì)胞耗竭有關(guān)）、長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)待積累。下一步，研究團(tuán)隊(duì)將擴(kuò)大樣本量，探索ScTILs在其他實(shí)體瘤（如胰腺癌、胃癌）中的應(yīng)用，并優(yōu)化細(xì)胞制備工藝。更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)“三合一”策略，為實(shí)體瘤細(xì)胞治療提供可復(fù)制的通用模板——無(wú)需依賴手術(shù)標(biāo)本、無(wú)需復(fù)雜預(yù)處理，讓更多患者受益。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00422-7

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