有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域突破——科學(xué)家實(shí)現(xiàn)Z選擇性C-H官能團(tuán)化

C–H鍵的選擇性官能團(tuán)化一直是有機(jī)合成中的一個(gè)長期挑戰(zhàn)。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出多種機(jī)制各異的C–H活化方法，但對于Z型烯烴的選擇性官能團(tuán)化仍難以實(shí)現(xiàn)。尤其是末端烯烴，因其兩個(gè)C–H鍵幾乎相同而難以區(qū)分，更增加了Z選擇性官能團(tuán)化的難度?，F(xiàn)有的方法多依賴于導(dǎo)向基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)立體控制，限制了底物的適用范圍，尤其是對于柔性烯烴而言更為困難。

近日，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Zachary K. Wickens教授、加州大學(xué)洛杉磯分校Osvaldo Gutierrez教授、Marcel Schreier教授合作，提出了一種全新的策略，通過將烯烴轉(zhuǎn)化為瞬態(tài)的1,2-雙锍中間體，并利用其Z選擇性消除反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了無導(dǎo)向基的Z選擇性C–H官能團(tuán)化。該研究不僅推翻了過去70年來教科書中所教授的E2立體選擇性規(guī)則，還通過配對電解策略在原位高效生成并消除該中間體，為Z型烯烴的合成提供了通用而實(shí)用的方法。相關(guān)論文以Stereo-reversed E2 unlocks Z-selective C–H functionalization為題，發(fā)表在Science。

圖1：本研究工作概覽。（A）從末端烯烴出發(fā)通過C–H官能團(tuán)化合成Z型烯烴的策略。（B）設(shè)想策略：鄰位雙離去基團(tuán)發(fā)生消除反應(yīng)，生成可進(jìn)一步官能團(tuán)化的Z型關(guān)鍵中間體。

研究人員在研究中意外發(fā)現(xiàn)，雙硫蒽鎓（bis-thianthrenium）中間體與單硫蒽鎓（mono-thianthrenium）中間體在消除反應(yīng)中表現(xiàn)出截然不同的立體選擇性：前者幾乎專一地生成Z型烯基硫蒽鎓鹽，而后者則傾向于生成E型產(chǎn)物。這一發(fā)現(xiàn)促使他們進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)體系，通過設(shè)計(jì)無隔間電解池，利用陰極還原維持高濃度的硫蒽（TT），并同步產(chǎn)生三氟乙酸根堿，從而實(shí)現(xiàn)了對雙锍中間體的高選擇性生成與快速Z型消除。

圖2：反應(yīng)設(shè)計(jì)。（A）意外發(fā)現(xiàn)：雙加合物與單加合物發(fā)生立體發(fā)散性消除。（B）實(shí)現(xiàn)雙加合物選擇性硫蒽化反應(yīng)中的主要挑戰(zhàn)。（C）Z選擇性策略：無隔間配對電解池設(shè)計(jì)。（D）策略驗(yàn)證：反應(yīng)器依賴性硫蒽化選擇性。

該方法的底物適用范圍廣泛，涵蓋帶有胺基、醇基、吡啶、酰胺、羧酸等多種官能團(tuán)的末端烯烴，甚至可實(shí)現(xiàn)氣態(tài)烯烴的高對映選擇性官能團(tuán)化。所得的Z型烯基硫蒽鎓鹽具有良好的結(jié)晶性，可通過重結(jié)晶獲得高純度的立體專一產(chǎn)物，克服了傳統(tǒng)Z型烯烴合成中異構(gòu)體難以分離的難題。

圖3：Z選擇性C–H硫蒽化。（A）Z型烯基硫蒽鎓親電試劑的底物范圍。（B）十克級(jí)規(guī)模的Z選擇性C–H官能團(tuán)化批次實(shí)驗(yàn)。

進(jìn)一步地，研究人員展示了該類Z型烯基硫蒽鎓鹽在多種交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的適用性，包括Sonogashira、Suzuki、Negishi、Heck偶聯(lián)以及羰基化反應(yīng)等，均能高度保持烯烴的Z構(gòu)型。該方法被成功應(yīng)用于多種生物活性天然產(chǎn)物的合成中，如Clathculin B、蠶蛾性信息素Bombykol、Spongy Moth性信息素以及梨香成分ethyl decadienoate等，顯示出其強(qiáng)大的合成實(shí)用性和步驟經(jīng)濟(jì)性。

圖4：合成應(yīng)用。（A）Z型烯基硫蒽鎓關(guān)鍵中間體的交叉偶聯(lián)多樣化。（B）通過Z選擇性C–H官能團(tuán)化實(shí)現(xiàn)生物活性天然產(chǎn)物簡潔合成。

為探究Z選擇性消除的機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，盡管從基態(tài)構(gòu)象上看，E型消除路徑更具優(yōu)勢，但在過渡態(tài)中，Z型路徑因保留了關(guān)鍵的π-π堆疊和C–H···S氫鍵作用而能量更低。尤其是通過syn消除路徑生成E型產(chǎn)物時(shí)，仍需克服較高的能壘，進(jìn)一步證實(shí)了Z選擇性的熱力學(xué)合理性。通過設(shè)計(jì)將硫原子替換為氧原子的對照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了氫鍵作用在立體控制中的關(guān)鍵角色。

圖5：Z選擇性的起源。（A）反式消除路徑的計(jì)算分析。（B）生成E型產(chǎn)物的最低能量路徑。（C）完整能量圖景。（D）通過結(jié)構(gòu)類似物探究立體控制根源。

該項(xiàng)研究不僅為解決Z選擇性C–H官能團(tuán)化這一長期難題提供了切實(shí)可行的合成方案，也深刻揭示了非共價(jià)相互作用在調(diào)控反應(yīng)立體選擇性中的重要作用，為未來發(fā)展更多基于立體電子控制的反應(yīng)設(shè)計(jì)提供了新思路。

來源：高分子科學(xué)前沿

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