【導(dǎo)讀】神經(jīng)周圍浸潤（PNI）是胰腺癌侵襲性的標(biāo)志。然而，通過操控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）重編程來影響 PNI 發(fā)展的可行性仍不清楚。

9月23日，大連醫(yī)科大學(xué)/大連市公共衛(wèi)生臨床中心研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Steroid Receptor Coactivator-1 Drives Tumor-Associated Macrophage Reprogramming by Mediating MMP12 Transcription in Pancreatic Cancer Perineural Invasion”，本研究中，研究人員通過體外和體內(nèi)模型，并結(jié)合液相色譜 - 質(zhì)譜（LC-MS）和染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）對蛋白質(zhì)進(jìn)行鑒定，研究了SRC-1在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）重編程和周圍神經(jīng)浸潤（PNI）中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷 SRC-1/STAT1/MMP12 軸可減輕體內(nèi) PNI 的進(jìn)展。SRC-1 通過 STAT1 介導(dǎo)的 MMP12 激活重編程 TAM 以促進(jìn) PNI。靶向 SRC-1 可破壞這一軸，為胰腺癌中的 PNI 提供了一種新的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416575

研究背景

01

胰腺癌是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，超過 80% 的患者存在神經(jīng)周圍浸潤（PNI）。PNI 會導(dǎo)致使人衰弱的神經(jīng)性疼痛，并且是不良生存率和復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素；然而，其驅(qū)動因素尚未得到全面闡明。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在 PNI 病灶處富集，它們分泌膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）以促進(jìn)癌細(xì)胞與神經(jīng)之間的相互作用，這使得 TAM 重編程成為一種有前景的抗 PNI 臨床策略。

盡管在癌癥進(jìn)展過程中巨噬細(xì)胞會從抗腫瘤的 M1 表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌[瘤的 M2 表型， 但在周圍神經(jīng)浸潤（PNI）背景下控制這種轉(zhuǎn)變的主要調(diào)節(jié)因子尚不明確。由于其在巨噬細(xì)胞募集和自噬中的作用，類固醇受體共激活因子 1（SRC-1）已成為關(guān)鍵候選者。 此外，研究人員之前發(fā)現(xiàn) SRC-1 缺失可抑制轉(zhuǎn)移而不影響原發(fā)腫瘤。 重要的是，研究人員假設(shè) SRC-1 通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT1）重新編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），從而激活基質(zhì)金屬蛋白酶 12（MMP12），這是一種與神經(jīng)重塑有關(guān)的巨噬細(xì)胞衍生的金屬蛋白酶，從而將 PNI 發(fā)病機(jī)制的轉(zhuǎn)錄調(diào)控聯(lián)系起來。

SRC-1 通過重新編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞行為

02

研究人員假設(shè)由 SRC-1 驅(qū)動的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）重編程會調(diào)節(jié)腫瘤惡性特征的關(guān)鍵標(biāo)志（例如增殖/侵襲），進(jìn)而介導(dǎo)周圍神經(jīng)浸潤（PNI）的進(jìn)展。為了驗證這一假設(shè)，研究人員從 TAM-siNC 和 TAM-siSRC-1 細(xì)胞中收集了條件培養(yǎng)基（CM）。CCK8 檢測結(jié)果顯示，TAM-siSRC-1 組腫瘤細(xì)胞的增殖明顯低于 TAM-siNC 組。集落形成實驗表明，TAM-siSRC-1 組的克隆形成能力弱于 TAM-siNC 組。傷口愈合實驗顯示，TAM-siSRC-1 組腫瘤細(xì)胞的遷移能力低于 TAM-siNC 組。遷移實驗表明，TAM-siSRC-1 組腫瘤細(xì)胞的侵襲能力差于 TAM-siNC 組。相反，當(dāng)在 TAM 中過表達(dá) SRC-1 時，觀察到了相反的結(jié)果。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，SRC-1 可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞來影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，從而影響胰腺癌中的周圍神經(jīng)浸潤。

SRC-1 通過巨噬細(xì)胞重編程調(diào)控胰腺癌周圍神經(jīng)浸潤中的腫瘤細(xì)胞行為

結(jié)論

03

總之，本研究確定了 SRC-1 是調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞重編程的關(guān)鍵因子，從而驅(qū)動胰腺癌中的神經(jīng)周圍浸潤。研究人員證明了 SRC-1 與 STAT1 結(jié)合，增強(qiáng) MMP12 啟動子的轉(zhuǎn)錄活性，從而增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中 MMP12 的分泌。SRC-1/STAT1/MMP12 軸促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化為促腫瘤的 M2 表型，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，最終加速神經(jīng)周圍浸潤的進(jìn)展。在體外和體內(nèi)模型中，巨噬細(xì)胞中 SRC-1 的基因消融以及 MMP12 的藥理抑制顯著減輕了神經(jīng)周圍浸潤。本研究揭示了巨噬細(xì)胞重編程與神經(jīng)浸潤之間的一種新的機(jī)制聯(lián)系，將 SRC-1/STAT1/MMP12 軸定位為減輕胰腺癌神經(jīng)周圍浸潤的有前景的治療靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416575

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