撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

本周（9 月 22-28 日），西湖大學(xué)作為第一署名單位在Cell、Nature和Science期刊各發(fā)表一篇論文，實(shí)現(xiàn)了一周內(nèi)集齊CNS三大頂刊。這些研究涉及熒光顯微成像、無人機(jī)、mRNA 剪接領(lǐng)域。

時(shí)間分辨熒光蛋白，拓展熒光顯微鏡應(yīng)用范圍

2025 年 9 月 22 日，西湖大學(xué)張鑫教授團(tuán)隊(duì)（談自主、熊家亨、馮嘉輝為共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Time-resolved fluorescent proteins expand fluorescent microscopy in temporal and spectral domains 的研究論文。

該研究首次提出并發(fā)展了時(shí)間分辨熒光蛋白（time-resolved fluorescent protein，tr-FP）這一變革性工具集，在時(shí)間和光譜域上拓展了熒光顯微鏡的應(yīng)用范圍，為生物學(xué)研究提供了整合系統(tǒng)復(fù)雜性和定量準(zhǔn)確性的全新解決方案。

在這項(xiàng)最新研究中，張鑫團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一系列具有理性可調(diào)控壽命的時(shí)間分辨熒光蛋白（tr-FP）。通過采用在不影響熒光蛋白光譜特性的前提下調(diào)控其壽命的策略，成功開發(fā)出了覆蓋可見光譜范圍且具備多樣化壽命特征的時(shí)間分辨熒光蛋白系列。

這些時(shí)間分辨熒光蛋白（tr-FP）可應(yīng)用于時(shí)域-光譜分辨顯微（temporal-spectral resolved microscopy）技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了在活細(xì)胞內(nèi) 9 種不同蛋白質(zhì)的同步成像，并成功將多種細(xì)胞活動(dòng)與細(xì)胞周期進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。更進(jìn)一步地，分辨熒光蛋白（tr-FP）實(shí)現(xiàn)了多路復(fù)用超分辨顯微（multiplexing super-resolution microscopy）成像，通過利用熒光壽命信號同時(shí)可視化 4 種蛋白質(zhì)，并成功應(yīng)用于細(xì)胞蛋白質(zhì)化學(xué)計(jì)量學(xué)的定量研究。

基于熒光蛋白壽命和光譜的多重活細(xì)胞成像，不同的色彩信號依次疊加

總的來說，該研究系統(tǒng)性地發(fā)展了熒光蛋白熒光壽命的理性調(diào)控策略，構(gòu)建了覆蓋全可見光譜的 tr-FP 工具集，并成功應(yīng)用于動(dòng)態(tài)多重復(fù)合成像、超分辨壽命成像和定量分析中，顯著拓展了熒光顯微鏡在復(fù)雜生命體系研究中的能力邊界。這一系列工具和方法將為細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和病理學(xué)研究提供強(qiáng)大的成像支持，為生物學(xué)研究提供了整合系統(tǒng)復(fù)雜性和定量準(zhǔn)確性的全新解決方案。

中國多旋翼無人機(jī)領(lǐng)域研究首登Nature

2025 年 9 月 24 日，西湖大學(xué)工學(xué)院趙世鈺團(tuán)隊(duì)（曹華姿為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Proximal cooperative aerial manipulation with vertically stacked drones 的研究論文。

該研究研發(fā)了名為FlyingToolbox（飛行工具箱）的空中協(xié)同操作系統(tǒng)，在國際上首次完成了多架旋翼無人機(jī)的空中工具交換，實(shí)現(xiàn)了“疊式”飛行狀態(tài)下的高精度協(xié)同作業(yè)，成功解決了近距離飛行與高精度操作不可兼得的關(guān)鍵技術(shù)難題。這也是中國在多旋翼無人機(jī)領(lǐng)域的研究成果首次登上Nature。

趙世鈺團(tuán)隊(duì)提出了一種名為“飛行工具箱”（FlyingToolbox）的空中協(xié)同操作系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠在垂直堆疊飛行條件下穩(wěn)定工作，并實(shí)現(xiàn)亞厘米級的對接精度
該空中協(xié)同操作系統(tǒng)由一個(gè)微型飛行器（toolbox MAV）和一個(gè)操作微型飛行器（manipulator MAV）組成?？稍诟哌_(dá) 13.18 米/秒的“下洗氣流”存在的情況下，操作 MAV 的機(jī)械臂能夠自主對接工具箱 MAV 中所攜帶的工具，對接精度達(dá)到 0.80 ± 0.33 厘米。

圖1. 飛行工具箱的組成

圖2. 飛行工具箱的動(dòng)態(tài)演示

通過在近距離實(shí)現(xiàn)空中工具交換，飛行工具箱解決了近距離飛行與高精度操作之間的矛盾，為不同應(yīng)用中的異構(gòu)交互式飛行機(jī)器人協(xié)作提供了新模式，有望用于幫助人類在更高、更遠(yuǎn)的地方完成復(fù)雜危險(xiǎn)任務(wù)。

pre-mRNA 共轉(zhuǎn)錄剪接，分為兩個(gè)階段

2025 年 9 月 25 日，西湖大學(xué)付向東教授團(tuán)隊(duì)（邵長偉為第一作者）在Science期刊發(fā)表了題為：Dynamic U2AF cycling defines two phases of cotranscriptional pre-mRNA splicing 的研究論文。

該研究首次揭示了 U2AF 動(dòng)態(tài)循環(huán)機(jī)制，該循環(huán)定義了共轉(zhuǎn)錄 pre-mRNA 剪接的兩個(gè)階段——由 Pol II 亞基輔助的剪接位點(diǎn)識別階段與后續(xù)不依賴 Pol II 的剪接體組裝步驟。這一發(fā)現(xiàn)為理解基因表達(dá)過程中由于錯(cuò)誤“剪接”造成的疾病提供了全新視角。

長期以來，人們一直假設(shè) RNA 聚合酶II（Pol II）最大亞基 RPB1 的 C 端結(jié)構(gòu)域（CTD）能夠促進(jìn)共轉(zhuǎn)錄剪接，但 CTD 在招募 Pol II 相關(guān)剪接因子方面的必要性尚未被直接驗(yàn)證。相反，越來越多的證據(jù)指向不依賴 CTD 的共轉(zhuǎn)錄剪接機(jī)制，新近可視化解析的 U1 核內(nèi)小核糖核蛋白（snRNP）與 Pol II 亞基 RPB2 和 RPB12 之間的相互作用即為明證。

該研究始于對另一個(gè) Pol II 亞基 RPB9 在調(diào)控性剪接中作用的鑒定，最終揭示了一個(gè)前所未有的U2 輔助因子（U2AF）循環(huán)機(jī)制——該循環(huán)劃分了共轉(zhuǎn)錄剪接的兩個(gè)不同階段。

研究團(tuán)隊(duì)首先直接測試了 Pol II CTD 是否為招募多個(gè)已明確的 Pol II 相關(guān)剪接因子所必需，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CTD 的截短并不影響這些因子與 Pol II 的結(jié)合。與之相反，研究團(tuán)隊(duì)證明了 RPB9 介導(dǎo) Pol II 與U2AF1（負(fù)責(zé)界定功能性 3' 剪接位點(diǎn)的 U2AF 異源二聚體小亞基）發(fā)生直接相互作用。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了長期以來“Pol II CTD 對招募剪接因子至關(guān)重要”的傳統(tǒng)認(rèn)知。

出乎意料的是，U2AF 異源二聚體大亞基 U2AF2 并未出現(xiàn)在 Pol II 復(fù)合體中。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，單體形式的 U2AF2 能以濃度依賴性方式將 U2AF1 從固定的 RPB9 上釋放出來。鑒于 U2AF 長期以來被視為不可分割的異源二聚體，新發(fā)現(xiàn)的 U2AF1 與 U2AF2 的單體功能表明了存在一種區(qū)隔共轉(zhuǎn)錄剪接兩個(gè)階段的 U2AF 循環(huán)。這種U2AF 動(dòng)態(tài)循環(huán)與不同的全基因組關(guān)聯(lián)特征相吻合：U2AF1 主要隨著 Pol II 在 DNA 上行進(jìn)，而 U2AF2 主要結(jié)合富含嘧啶的 RNA。對染色質(zhì)關(guān)聯(lián) RNA 的分析顯示，RPB9 與 U2AF1 在共轉(zhuǎn)錄剪接中具有協(xié)同功能，而 CTD 截短僅產(chǎn)生輕微影響。

總的來說，該研究揭示了 U2AF 動(dòng)態(tài)循環(huán)機(jī)制，該循環(huán)定義了共轉(zhuǎn)錄 pre-mRNA 剪接的兩個(gè)階段——由 Pol II 亞基輔助的剪接位點(diǎn)識別階段與后續(xù)不依賴 Pol II 的剪接體組裝步驟。

由 U2AF 循環(huán)調(diào)控的共轉(zhuǎn)錄剪接的兩個(gè)階段

U2AF 動(dòng)態(tài)循環(huán)的發(fā)現(xiàn)，首次系統(tǒng)性揭示了共轉(zhuǎn)錄剪接的核心機(jī)制，為理解基因表達(dá)調(diào)控提供了全新理論框架。mRNA 剪接錯(cuò)誤與脊髓性肌萎縮癥、阿爾茨海默病及多種癌癥密切相關(guān)，這項(xiàng)研究有望幫助推動(dòng)修復(fù)錯(cuò)誤剪接、糾正基因組不穩(wěn)定根源，從而實(shí)現(xiàn)對多種相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01027-X

2. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09575-x

3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9141