酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）早已不是 “酒鬼的專屬病”，而是全球肝移植和死亡的主要推手。2022 年，美國為 ALD 付出的年醫(yī)療成本就高達 310 億美元，照這趨勢，到 2040 年可能飆升至 660 億美元。更無奈的是，除了徹底戒酒，目前幾乎沒有有效的治療手段，無數(shù)患者在反復(fù)飲酒中眼睜睜看著肝臟從脂肪變性發(fā)展到肝硬化，最終走向衰竭。

不過近日，《Nature》雜志發(fā)表的一項重磅研究撕開了 ALD 防治的新缺口——加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的團隊發(fā)現(xiàn)，長期喝酒會毀掉腸道里一種叫 “毒蕈堿乙酰膽堿受體 M4（mAChR4）” 的蛋白，而這正是阻止腸道細菌 “攻肝” 的關(guān)鍵防線。只要用藥物激活這種蛋白，就能重新筑牢屏障，甚至讓老藥煥發(fā)新用途。

一直以來，醫(yī)生都知道 “腸-肝軸” 是 ALD 的關(guān)鍵推手——長期飲酒會破壞腸道屏障，讓腸道細菌和毒素趁機進入血液，順著門靜脈跑到肝臟 “搞破壞”，加劇炎癥和肝損傷。但具體是哪個環(huán)節(jié)出了問題，始終是個謎。

這次研究團隊從腸道的“杯狀細胞”入手，終于找到了突破口。杯狀細胞不僅能分泌黏液形成物理屏障，還藏著一種叫 “杯狀細胞相關(guān)抗原通道（GAPs）” 的特殊結(jié)構(gòu)，它就像腸道免疫系統(tǒng)的 “偵察兵”，能主動取樣腸道里的細菌抗原，然后通知黏膜下的免疫細胞啟動防御，生成抗菌物質(zhì)阻止細菌擴散。而 mAChR4，就是啟動 GAPs 的鑰匙。

研究人員先分析了 44 名酒精使用障礙（AUD）患者的十二指腸活檢樣本，發(fā)現(xiàn)mAChR4 的基因（CHRM4）表達量比健康人低得多，而且這種降低和肝功能指標 ALT 升高、肝纖維化程度正相關(guān)——mAChR4 越少，肝損傷越嚴重。在小鼠模型里，長期喂酒精的小鼠也出現(xiàn)了同樣的問題：腸道 mAChR4 減少，GAPs 幾乎消失，原本該被限制在腸道的細菌大量跑到肝臟，引發(fā)嚴重的脂肪性肝炎。更關(guān)鍵的是，就算腸道杯狀細胞的數(shù)量因為飲酒有所增加，失去了 mAChR4 的 “指揮”，它們也沒法形成有效的 GAPs，等于“兵再多也沒武器”。

那怎么把這條防線重新建起來？團隊把目光投向了IL6ST 信號通路——這種通路能調(diào)控腸道上皮細胞的功能。他們用基因工程改造出腸道上皮細胞特異性激活 IL6ST 的小鼠（gp130Act/IEC），結(jié)果驚喜地發(fā)現(xiàn)，這些小鼠就算喝再多酒，腸道 mAChR4 的表達也能維持正常，GAPs 完好無損，肝臟里幾乎看不到遷移來的細菌，脂肪變性和炎癥也輕了一大截。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL6ST是通過激活 PI3K 信號通路來上調(diào) mAChR4 的，相當于給腸道免疫系統(tǒng) “搭了個梯子”，幫它重新握住啟動防御的 “鑰匙”。

既然 mAChR4 是關(guān)鍵，直接激活它行不行？

研究團隊用了兩種方法驗證：一種是給小鼠喂 mAChR4 的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 VU0467154，另一種是用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，給腸道杯狀細胞里的 mAChR4 裝上 “人工開關(guān)”，用藥物 DCZ 激活。兩種方法都取得了奇效——原本喝酒精會出現(xiàn)嚴重肝損傷的小鼠，肝臟脂肪堆積減少，炎癥因子下降，肝功能幾乎恢復(fù)正常。而且激活 mAChR4 后，腸道的 GAPs 重新活躍，免疫細胞被喚醒，大量產(chǎn)生 IL-22 和 REG3 家族抗菌蛋白，就像在腸道里布下 “抗菌網(wǎng)”，讓細菌根本跑不出去。

更讓人興奮的是，mAChR4 的作用遠不止于腸道。之前的研究就發(fā)現(xiàn)，這種蛋白在大腦調(diào)控習慣、學(xué)習和成癮的區(qū)域（如殼核）也高度表達，而 AUD 患者大腦里的 mAChR4 同樣偏低。這意味著，激活 mAChR4 可能不僅能護肝，還能輔助治療酒精成癮。畢竟要是能同時解決 “想喝酒” 和 “喝酒傷肝” 兩個問題，ALD 的防治才算真正落地。更巧的是，目前已經(jīng)有針對 mAChR4 的激動劑在開展精神分裂癥的臨床試驗，這些藥物完全有可能 “老藥新用”，快速轉(zhuǎn)向 ALD 和 AUD 的治療，省去從零研發(fā)的漫長時間。

為了確認 mAChR4 的核心作用，團隊還做了 “反向驗證”：給腸道杯狀細胞特異性敲除 mAChR4 的小鼠激活 IL6ST 通路，結(jié)果這些小鼠就算有 IL6ST 幫忙，還是擋不住細菌攻肝，肝損傷照樣嚴重。這就實錘了——沒有 mAChR4，再強的信號通路也沒用，它才是腸道護肝防線的 “核心開關(guān)”。

這項研究不僅揭開了酒精傷肝的新機制，更給無數(shù) ALD 患者帶來了希望。以后或許不用再靠 “意志力戒酒” 這種 “硬辦法”，只要用藥物激活腸道 mAChR4，就能守住腸 - 肝屏障，就算偶爾飲酒也能減少肝損傷。而且考慮到 mAChR4 在代謝性肝病中也可能起作用。研究團隊發(fā)現(xiàn)敲除 mAChR4 會加重飲食誘導(dǎo)的肥胖和脂肪肝——這種治療策略說不定還能擴展到更多肝臟疾病。

現(xiàn)在，研究人員已經(jīng)在推進相關(guān)轉(zhuǎn)化研究，希望盡快將 mAChR4 激動劑帶入 ALD 臨床試驗。如果成功，那些被酒精傷害的肝臟，或許真的能被這種 “腸道鑰匙” 重新拯救，而那些在臨床試驗中 “待業(yè)” 的老藥，也將迎來治療 ALD 的 “第二春”。

參考文獻：

Cristina Llorente et al, mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09395-z.

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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