早產(chǎn)是全球新生兒發(fā)病和死亡的主要原因, 每年約有1500萬例早產(chǎn)發(fā)生 [1] . 早產(chǎn)兒通常發(fā)育不成熟, 表現(xiàn)出腦癱、慢性肺病、視力障礙和其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加 [ 2 , 3 ] . 近十年我國早產(chǎn)發(fā)生率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì), 給公共衛(wèi)生健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來嚴(yán)重挑戰(zhàn). 盡管早產(chǎn)危害巨大, 但是目前針對(duì)早產(chǎn)的防治措施有限, 且效果甚微. 現(xiàn)有方法如宮頸環(huán)扎術(shù)、孕激素和催產(chǎn)素拮抗劑等, 僅能短暫延緩分娩, 但存在顯著副作用, 并且無法從根本上改善早產(chǎn)結(jié)局 [ 4 , 5 ] . 究其原因, 在于早產(chǎn)的確切病理機(jī)制尚未完全闡明, 這在很大程度上限制了早產(chǎn)防治策略的開發(fā). 近年來的研究表明, 局部炎癥和氧化應(yīng)激在早產(chǎn)的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用 [6] . 另一方面, 有研究報(bào)道提示納米藥物等先進(jìn)藥物遞送系統(tǒng)可通過靶向子宮局部, 為預(yù)防早產(chǎn)提供潛在新策略 [ 7 , 8 ] . 然而, 由于現(xiàn)有藥物本身的療效有限, 這些干預(yù)策略預(yù)防早產(chǎn)的效果仍不理想, 且其對(duì)母胎安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證. 如何設(shè)計(jì)出能夠同時(shí)調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激和子宮平滑肌收縮的多靶點(diǎn)治療方法, 已成為未來治療早產(chǎn)的重要研究方向. 這一策略有望從根本上調(diào)控早產(chǎn)的病理微環(huán)境, 為降低早產(chǎn)率和改善母嬰健康預(yù)后提供新的解決方案.

本團(tuán)隊(duì)一直致力于早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制及其靶向干預(yù)新策略研究. 近期, 本團(tuán)隊(duì)通過對(duì)比早產(chǎn)與足月產(chǎn)婦的胎盤及胎膜組織, 發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)患者的中性粒細(xì)胞胞漿因子1(neutrophil cytoplasmic factor 1, NCF1)基因表達(dá)顯著升高 [9] ( 圖1 ). NCF1作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen, NADPH)氧化酶的重要亞基, 能夠介導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生. 在早產(chǎn)產(chǎn)婦和早產(chǎn)模型小鼠的胎盤及胎膜組織中, 高表達(dá)的NCF1促進(jìn)局部及子宮組織ROS和促炎因子(如白介素-1β、白介素-8、腫瘤壞死因子α)水平的顯著升高. 這些病理變化最終引發(fā)子宮平滑肌細(xì)胞異常收縮以及羊膜上皮細(xì)胞凋亡, 形成早產(chǎn)的核心驅(qū)動(dòng)機(jī)制. 這一發(fā)現(xiàn)首次揭示了NCF1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)在早產(chǎn)中的時(shí)空協(xié)同作用, 為早產(chǎn)的精準(zhǔn)干預(yù)提供了分子靶點(diǎn).

圖1 早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制及多功能復(fù)合療法的設(shè)計(jì)原理示意圖 [9] . (a) 中性粒細(xì)胞中高表達(dá)的NCF1介導(dǎo)早產(chǎn)發(fā)生. NCF1過表達(dá)促進(jìn)中性粒細(xì)胞氧化應(yīng)激與ROS生成, 進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)形成及促炎因子釋放; 中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)進(jìn)一步招募巨噬細(xì)胞并促使其炎性活化; 上述炎癥反應(yīng)導(dǎo)致子宮平滑肌細(xì)胞(uterine smooth muscle cells, USMCs)收縮, USMCs與羊膜上皮細(xì)胞(amnion epithelial cells, AECs)凋亡, 最終引發(fā)早產(chǎn). (b) 通過陰道遞送預(yù)防早產(chǎn)的水凝膠療法(poloxamer 407/polycarbophil hydrogel containing LPA NP, PLPA)設(shè)計(jì)示意圖. PLPA體系由多重藥理活性納米藥物L(fēng)PA NP封裝于溫度響應(yīng)型、生物黏附性自修復(fù)水凝膠中構(gòu)建而成. 其中LPA NP由含三個(gè)功能模塊的大分子復(fù)合物L(fēng)PA組裝形成

基于這些新發(fā)現(xiàn), 本團(tuán)隊(duì)利用工程化策略設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種以NCF1通路為干預(yù)靶點(diǎn)的多重生物活性兩親性大分子. 該大分子可以自組裝形成納米藥物, 通過調(diào)節(jié)胎膜和胎盤中的氧化炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng), 用于早產(chǎn)防治. 并且, 團(tuán)隊(duì)將納米藥物進(jìn)一步通過溫敏性水凝膠遞送至小鼠陰道后, 可顯著提高其療效. 重要的是, 該水凝膠在懷孕小鼠中表現(xiàn)出良好的生物安全性, 對(duì)母親和后代的副作用可以忽略不計(jì).

首先, 針對(duì)NCF1靶點(diǎn), 我們將低分子肝素、ROS響應(yīng)/清除小分子及抗炎肽通過共價(jià)連接形成多重藥理活性的兩親性大分子LPA. LPA可以在水溶液中自組裝成納米藥物(low molecular weight heparin conjugated with 4-(aminomethyl)phenylboronic acid pinacol ester and Ac-SDKP-derived nanotherapy, LPA NP), 其具備優(yōu)異的病灶靶向性和抗氧化、抗炎及抗子宮收縮功能. 在早產(chǎn)小鼠模型中, LPA NP可減輕氧化應(yīng)激, 抑制炎性細(xì)胞活化, 緩解局部炎癥, 從而減少子宮肌層細(xì)胞的收縮、凋亡, 能有效延遲早產(chǎn)并抑制不良妊娠結(jié)局. 進(jìn)而, 將早產(chǎn)防治納米藥物L(fēng)PA NP包載到溫度響應(yīng)性和生物黏附性水凝膠中, 得到了多功能復(fù)合治療系統(tǒng)(poloxamer 407/polycarbophil hydrogel containing LPA NP, PLPA), 通過延長(zhǎng)保留時(shí)間, 維持納米藥物釋放和增加子宮組織的生物利用度, 進(jìn)一步提高了早產(chǎn)模型小鼠胎兒存活率, 顯著改善了胎盤結(jié)構(gòu)與胎兒骨骼發(fā)育. 最后, 安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 納米藥物L(fēng)PA NP和水凝膠復(fù)合治療系統(tǒng)均對(duì)母體和胎兒表現(xiàn)出良好耐受性, 血液學(xué)參數(shù)、肝腎功能及組織學(xué)分析均未見異常, 胎兒的神經(jīng)發(fā)育行為測(cè)試亦顯示正常.

該研究首次發(fā)現(xiàn)NCF1可作為防治早產(chǎn)的新靶標(biāo), 并通過理性設(shè)計(jì)構(gòu)建了針對(duì)NCF1調(diào)控通路的多重藥理活性大分子藥物和多功能水凝膠治療系統(tǒng), 在模型小鼠成功防治了早產(chǎn)并改善了妊娠結(jié)局. 特別是多功能水凝膠系統(tǒng)的開發(fā), 為臨床應(yīng)用提供了非侵入性、長(zhǎng)效性和高生物利用度的解決方案. 研究團(tuán)隊(duì)指出, 該療法不僅有望成為預(yù)防和治療早產(chǎn)的新型藥物, 還可能為其他與氧化應(yīng)激及炎癥相關(guān)妊娠并發(fā)癥的臨床干預(yù)提供創(chuàng)新性治療策略.

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