2025年8月12日，《European Heart Journal》發(fā)布了一篇研究，探討阿司匹林對老年人主要不良心血管事件和主要出血事件的長期及試驗后效應(yīng)。研究顯示：在整個試驗期間（中位隨訪4.7年）和試驗后階段（中位隨訪4.3年）中，與安慰劑相比，接受阿司匹林的老年人中未觀察到主要不良心血管事件的長期獲益，且出血事件風(fēng)險顯著升高。

原文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf514/8232480

研究背景

ASPREE試驗發(fā)現(xiàn)，中位隨訪時間4.7年，阿司匹林未能延長無殘疾生存期，也未能顯著降低心血管疾?。–VD）事件發(fā)生率，反而增加了出血事件和癌癥死亡風(fēng)險。該證據(jù)推動臨床指南更新：反對老年人常規(guī)使用阿司匹林進行CVD一級預(yù)防。但仍有部分老年人在定期服用阿司匹林。

阿司匹林用于主要不良心血管事件（MACE）一級預(yù)防時，需權(quán)衡獲益與風(fēng)險，尤其是對于CVD事件和出血風(fēng)險均顯著增高的老年人。

從理論而言，藥物干預(yù)的長期效應(yīng)由即時效應(yīng)和遺留效應(yīng)共同構(gòu)成。阿司匹林的遺留效應(yīng)可能表現(xiàn)為：停藥后因現(xiàn)存CVD風(fēng)險顯性化引發(fā)的短期反跳現(xiàn)象，或是長期用藥積累產(chǎn)生的延遲效應(yīng)。本研究通過ASPREE試驗及其延長觀察隨訪數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)評估了阿司匹林在老年人一級預(yù)防中的MACE及出血事件的長期與試驗后效應(yīng)。

研究方法

ASPREE是一項大規(guī)模安慰劑對照隨機試驗，旨在研究每天低劑量（100mg）腸溶阿司匹林對健康老年居民的影響。試驗于2010-2014年招募了19114名70歲以上、無心血管疾病史、癡呆癥或?qū)е陋毩⑿允芟薜能|體殘疾的澳大利亞和美國居民。從2017年6月13日起，參與者轉(zhuǎn)入ASPREE擴展觀察研究階段（ASPREE-XT），15個月后揭盲。

本研究分析了試驗期間（2010-2017年）和試驗后階段（2017-2022年）的數(shù)據(jù)。

主要結(jié)局包括（1）新發(fā)MACE（復(fù)合終點，包括新發(fā)的非致死性心肌梗死、致死性與非致死性缺血性卒中、冠心病死亡）；（2）出血事件（出血性卒中、癥狀性顱內(nèi)出血或具有臨床意義的顱外出血）。同時對全因死亡進行了分析。

藥物依從性定義為研究藥物年均使用比例（每年向參與者分發(fā)藥物、回收剩余藥物）。依從性使用兩種閾值進行敏感性分析：（1）藥物年均使用比例≥15%且試驗期間未使用開放標(biāo)簽阿司匹林；（2）藥物年均使用比例≥85%且試驗期間未使用開放標(biāo)簽阿司匹林。

統(tǒng)計分析

長期效應(yīng)：使用意向治療（ITT）分析評估長期影響。使用Cox比例風(fēng)險模型分析首次事件發(fā)生時間。調(diào)整變量包括年齡、性別、BMI、吸煙、癌癥史、高血壓、糖尿病、血脂異常、估算腎小球濾過率和改良簡易精神狀態(tài)檢查評分。

試驗后效應(yīng)：旨在評估多年每日服用阿司匹林作為一級預(yù)防策略對老年人群的試驗后效應(yīng)。使用ITT分析，將隨訪時間零點重置為試驗后觀察期的首日。

進行As-treated分析（評估實際接受治療的參與者），以評估阿司匹林對MACE和主要出血事件的長期效應(yīng)。

研究結(jié)果

19114名參與者進行隨機分組：阿司匹林組9525名，安慰劑組9589名。試驗后，15668名試驗期間未發(fā)生MACE的個體同意參與隨訪。

試驗期間中位隨訪4.7年（IQR 3.6-5.7年），試驗后階段中位隨訪時間為4.3年（IQR 4.0-4.6年），總隨訪8.3年（ IQR 7.0–9.5）。

MACE長期影響

在整個隨訪期間（試驗期及試驗后階段），阿司匹林對MACE的長期影響趨近于零（HR接近1）。經(jīng)基線協(xié)變量調(diào)整后結(jié)果未發(fā)生改變。

阿司匹林對MACE的影響在整個隨訪期間發(fā)生了變化。在試驗后階段，阿司匹林組MACE（HR 1.18，95%CI 1.02-1.37）及心肌梗死（HR 1.25，95%CI 1.01-1.54）的發(fā)生率較安慰劑組更高，而試驗期間這些事件的發(fā)生率低于安慰劑組。

表.按隨機分組分析阿司匹林對首次MACE和全因死亡的影響

圖.MACE的累積發(fā)生率

主要出血事件

在整個隨訪期間，與安慰劑組相比，阿司匹林組出血事件發(fā)生率更高（HR 1.24，95%CI 1.10-1.39），上消化道出血（HR 1.43，95%CI 1.13-1.81）及其他部位出血（HR 1.25，95%CI 1.01-1.54）風(fēng)險也顯著升高。

阿司匹林組因出血事件（受限平均損失時間=32天，P<0.01）、上消化道出血（受限平均損失時間=13天，P<0.01）導(dǎo)致的時間損失均顯著高于安慰劑組。

表.按隨機分組分析阿司匹林對首次主要出血事件的影響

研究發(fā)現(xiàn)，在整個長期隨訪期間，阿司匹林未顯現(xiàn)出MACE獲益。即便試驗期間阿司匹林組呈現(xiàn)MACE獲益趨勢，試驗后階段該組MACE風(fēng)險反而顯著升高。

而且，長期隨訪中，阿司匹林與主要出血事件風(fēng)險增加相關(guān)。但在試驗后階段，阿司匹林組的出血風(fēng)險不再顯著升高，與既往阿司匹林一級預(yù)防試驗結(jié)果一致。

試驗后階段阿司匹林組MACE風(fēng)險升高可能提示三種理論可能性：（1）停藥后既有的心血管保護效應(yīng)消失，甚至可能出現(xiàn)反跳現(xiàn)象；（2）阿司匹林的保護作用可能延遲事件發(fā)生而非完全預(yù)防；（3）觀察結(jié)果可能受到開放標(biāo)簽阿司匹林使用選擇偏倚的干擾。

研究優(yōu)勢

• 參與試驗后階段隨訪的同意率高（93%）；

• 持續(xù)5年的每年隨訪；

• 對臨床事件的詳細記錄與裁定；

• 持續(xù)收集了阿司匹林使用情況數(shù)據(jù)。

研究局限性

• 僅通過每年隨訪確定用藥情況，無法精確評估兩次隨訪期間用藥方案變化的具體時間點；

• 試驗后階段的比較并非隨機比較。

研究結(jié)論

本研究為阿司匹林在初始健康老年人群中的長期心血管效應(yīng)及出血風(fēng)險提供了新證據(jù)。臨床決策中若考慮老年人使用阿司匹林，需重點關(guān)注其并未顯現(xiàn)長期心血管保護作用。

參考文獻：European Heart Journal, 2025;ehaf514, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf514

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