ADC又有了新玩法。

日前，英矽智能、邁威生物、皓元醫(yī)藥這三家分屬不同細分領(lǐng)域的企業(yè)宣布達成戰(zhàn)略合作，共同開拓ADC市場。這三家的企業(yè)的合作開創(chuàng)了ADC領(lǐng)域新型的“ABC”模式（AI+BioTech/BioPharma+CXO）。

眾所周知，ADC藥物由抗體、linker和payload組成，三家企業(yè)的合作可以整合AI設(shè)計（英矽智能）、抗體平臺開發(fā)（邁威生物）和小分子合成（皓元醫(yī)藥）的優(yōu)勢，更好地實現(xiàn)ADC藥物的開發(fā)。

這種協(xié)同是技術(shù)驅(qū)動下的一次產(chǎn)業(yè)合作模式創(chuàng)新，是產(chǎn)業(yè)方技術(shù)合作和產(chǎn)業(yè)協(xié)同的需要。

01

技術(shù)合作需求

ADC藥物的開發(fā)并不是單一技術(shù)的成功，而是涉及到抗體、連接子（linker）和毒素（payload）三個關(guān)鍵要素。一個理想的ADC藥物，就像一個精準投送的戰(zhàn)略導(dǎo)彈：抗體是導(dǎo)航系統(tǒng)，負責(zé)識別并鎖定目標；毒素是戰(zhàn)斗部，負責(zé)殺傷目標；而連接子則是精密的安全裝置，確保導(dǎo)彈在運輸過程中保持穩(wěn)定，只在目標區(qū)域釋放威力。

ADC藥物的設(shè)計、開發(fā)和生產(chǎn)要涉及抗體大規(guī)模生產(chǎn)、高毒性payload合成與處理、精確偶聯(lián)三大環(huán)節(jié)，對技術(shù)水平、廠房設(shè)備、質(zhì)量控制要求極高。這就催生了CXO企業(yè)在ADC領(lǐng)域的快速發(fā)展，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，ADC藥物開發(fā)的外包率高達70%以上，遠高于整體生物制劑30%-40%的外包率。

藥明合聯(lián)的成功就是ADC領(lǐng)域外包業(yè)務(wù)蓬勃發(fā)展的寫照。

藥明合聯(lián)過去五年營業(yè)收入及增速（資料來源：wind，動脈網(wǎng)整理）

數(shù)據(jù)表明，過去五年，藥明合聯(lián)的營業(yè)收入快速增長，由2020年的不到1億元增長到2024年的40億元以上，年均增速超100%。技術(shù)實力是支持藥明合聯(lián)收入快速增長的重要原因。

ADC領(lǐng)域涉及到大分子和小分子兩種技術(shù)的整合。藥明合聯(lián)的成功在于其背后股東藥明生物和藥明康德在生物大分子和化學(xué)小分子兩個領(lǐng)域的人才和技術(shù)優(yōu)勢。

這正是ADC藥物研發(fā)和生產(chǎn)所需的關(guān)鍵能力。目前全球前二十大制藥公司中有13家與藥明合聯(lián)合作開發(fā)ADC或XDC產(chǎn)品，藥明合聯(lián)則為客戶提供一站式CRDMO服務(wù)，目前藥明合聯(lián)的市占率已經(jīng)超過20%。

創(chuàng)新藥企+藥明合聯(lián)成了ADC領(lǐng)域的主流解決方案。

如今，英矽智能、邁威生物、皓元醫(yī)藥三家企業(yè)協(xié)作創(chuàng)立的“ABC”模式成了ADC領(lǐng)域的一種新型解決方案，有助于解決ADC藥物開發(fā)過程中的技術(shù)難題。

具體來看，英矽智能作為全球領(lǐng)先的AI驅(qū)動藥物研發(fā)企業(yè)，將運用其Pharma.AI平臺在分析疾病機制、靶點特性及毒理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，設(shè)計結(jié)構(gòu)新穎、選擇性強的創(chuàng)新payload和linker。AI技術(shù)能夠在分子設(shè)計階段就預(yù)測藥物的成藥性和安全性，將分子優(yōu)化過程大幅縮短，顯著提升研發(fā)效率。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，Pharma.AI是由生成式人工智能驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)平臺，能夠提供從新靶點識別到小分子生成及臨床結(jié)果預(yù)測的端對端服務(wù)。Pharma.AI由Biology42、Chemistry42、Medicine42及Science42組成，能夠覆蓋整個藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程。Pharma.AI還能起草學(xué)術(shù)論文及其他相關(guān)文件，提高藥物研發(fā)的效率。

皓元醫(yī)藥的ADC業(yè)務(wù)則是基于其分子砌塊業(yè)務(wù)的積累新開發(fā)的領(lǐng)域。皓元醫(yī)藥目前已經(jīng)具備了豐富的毒素-連接子的合成、質(zhì)量研究經(jīng)驗，成功構(gòu)建了XDC Payload-Linker CMC一體化服務(wù)平臺，可以提供分子設(shè)計、定制合成、工藝優(yōu)化、質(zhì)量研究、non-GMP/GMP生產(chǎn)及注冊申報等服務(wù)。

皓元醫(yī)藥的Payload-Linker一體化服務(wù)業(yè)務(wù)（資料來源：公司官網(wǎng)）

從技術(shù)儲備來看，目前皓元醫(yī)藥擁有80種以上的庫存載荷和400種以上的庫存連接子，積累了超1000種連接子的合成經(jīng)驗。在項目經(jīng)驗方面，皓元醫(yī)藥已經(jīng)為990家以上客戶的ADC研發(fā)生產(chǎn)項目提供服務(wù)，助力客戶完成的CMC項目超50個。僅今年上半年，皓元醫(yī)藥承接的ADC項目數(shù)就超過了70個。

皓元醫(yī)藥豐富的分子砌塊和工具化合物資源庫以及在ADC領(lǐng)域的技術(shù)和項目經(jīng)驗將為新型ADC藥物的linker和payload合成提供技術(shù)支持。

邁威生物多年來在抗體藥物開發(fā)領(lǐng)域積累了豐富的資源，目前有多個單抗產(chǎn)品上市。通過與AI技術(shù)領(lǐng)先的英矽智能和化學(xué)合成經(jīng)驗豐富的皓元醫(yī)藥聯(lián)合，邁威生物可以加速創(chuàng)新ADC藥物的開發(fā)進程。

整體來看，三方的合作打通了AI賦能、Biotech/Biopharma驅(qū)動與CRO/CDMO落地的全鏈路深度協(xié)同，成為ADC藥物開發(fā)的創(chuàng)新模式。

不僅是在技術(shù)方面，在產(chǎn)業(yè)協(xié)同方面，三家企業(yè)的合作也有明顯的優(yōu)勢。

02

產(chǎn)業(yè)協(xié)同優(yōu)勢

ADC藥物的開發(fā)需要將小分子化學(xué)、大分子生物技術(shù)和偶聯(lián)工藝三種技術(shù)深度融合，發(fā)揮產(chǎn)業(yè)協(xié)同優(yōu)勢是提升開發(fā)效率、優(yōu)化藥物療效和安全性的關(guān)鍵。

英矽智能、邁威生物、皓元醫(yī)藥這三家企業(yè)都來自上海張江高科技園區(qū)，區(qū)域位置十分集中，交流也更為便捷，可以更好地發(fā)揮不同產(chǎn)業(yè)之間的優(yōu)勢。這將推動ADC藥物開發(fā)的“協(xié)同創(chuàng)新”。

高效協(xié)同的優(yōu)勢就在于，小分子、大分子和偶聯(lián)工藝這三個模塊不再是獨立開發(fā)后再簡單拼接，而是在開發(fā)初期就進行一體化設(shè)計和迭代優(yōu)化。

具體到這三家企業(yè)的合作，不同產(chǎn)業(yè)之間的高效協(xié)同主要有以下幾方面優(yōu)勢：

■ 并行開發(fā)與迭代優(yōu)化，縮短研發(fā)周期

如果按照傳統(tǒng)的線性開放模式，先研發(fā)抗體，再篩選毒素，最后設(shè)計連接子，不僅周期長，而且后期可能發(fā)現(xiàn)兼容性問題。而按照協(xié)同并行開發(fā)的模式，三大模塊團隊可以同步工作。

大分子團隊在篩選抗體時，會考慮其可開發(fā)性，抗體是否適合偶聯(lián)以及偶聯(lián)后是否影響其結(jié)合能力，這都會被納入評價的范圍。AI研發(fā)企業(yè)設(shè)計的payload和linker，小分子團隊在開發(fā)過程中，也會與偶聯(lián)團隊緊密合作，確?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)適合特定的偶聯(lián)技術(shù)并能在細胞內(nèi)被有效切割。

這種并行化、一體化的設(shè)計避免了后期“推倒重來”的風(fēng)險，顯著加快了候選藥物（PCC）的確定速度。

■ 技術(shù)平臺化，實現(xiàn)“樂高式”快速創(chuàng)新

一旦產(chǎn)業(yè)鏈各方建立了成熟的技術(shù)平臺，后續(xù)就可以像搭樂高一樣快速生成新的ADC候選藥物。

各個合作方的抗體庫、毒素-連接子庫和經(jīng)過驗證的偶聯(lián)工藝可以在平臺內(nèi)部實現(xiàn)高效協(xié)作。當發(fā)現(xiàn)一個新的靶點（如新的腫瘤抗原）時，研發(fā)人員可以從庫中快速將不同的抗體和不同的毒素-連接子進行組合，高通量篩選出活性最好、治療窗口最寬的候選分子。這極大地提升早期藥物發(fā)現(xiàn)的效率。

■ 解決關(guān)鍵挑戰(zhàn)，優(yōu)化治療窗口

治療窗口（有效劑量與毒性劑量之間的范圍）涉及到藥物安全性和療效的平衡，是ADC藥物成功的關(guān)鍵。協(xié)同開發(fā)能優(yōu)化這一點。

偶聯(lián)團隊與小分子團隊合作，優(yōu)化連接子的穩(wěn)定性，防止毒素在到達腫瘤前過早釋放，傷害健康組織，降低脫靶毒性。

通過與偶聯(lián)團隊合作，大分子團隊可以優(yōu)化藥物抗體比（DAR），確?？贵w攜帶的毒素數(shù)量既能有效殺傷細胞，又不會影響抗體的藥代動力學(xué)特性（如過快被清除），從而增強靶向殺傷效率。

03

全產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同創(chuàng)新

通過不同環(huán)節(jié)的協(xié)同優(yōu)勢實現(xiàn)ADC藥物創(chuàng)新的案例也曾有過，最典型的就是榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48）的開發(fā)過程。

RC48是國內(nèi)ADC藥物領(lǐng)域協(xié)同創(chuàng)新的代表作。RC48的成功源于其研發(fā)團隊從臨床需求出發(fā)，對ADC藥物的三大要素（抗體、連接子、毒素）進行了一體化的精巧設(shè)計，最終實現(xiàn)了高效的協(xié)同。

在RC48研發(fā)之初，對于HER2低表達的腫瘤，當時缺乏有效的靶向療法。如果能開發(fā)一款有效治療HER2低表達腫瘤的ADC藥物，將會有比較好的市場前景。

RC48使用的抗體是經(jīng)過人源化改造的新型HER2抗體（而非傳統(tǒng)的曲妥珠單抗），該抗體與HER2抗原結(jié)合的親和力顯著高于曲妥珠單抗。這意味著即使腫瘤細胞表面的HER2蛋白數(shù)量不多（低表達），RC48的“導(dǎo)航頭”也能牢牢地抓住目標。

抗體與HER2結(jié)合后，能高效地引發(fā)細胞膜內(nèi)陷，將整個ADC藥物“吞”進細胞內(nèi)部。這是釋放毒素的關(guān)鍵步驟，內(nèi)吞效率越高，毒素進入細胞的量就越大，殺傷效果越好。

針對低表達靶點，通過“高親和力+強內(nèi)吞”的抗體設(shè)計，彌補了靶點數(shù)量的不足，確保了藥物能被高效地運送到細胞內(nèi)。更強的“抓力”與“內(nèi)化”能力是抗體創(chuàng)新的具體體現(xiàn)。

此外，通過小分子毒素（彈頭）與連接子的協(xié)同，RC48實現(xiàn)了精準引爆與“旁觀者效應(yīng)”。

RC48使用了高效的微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素，并通過一種可切割的連接子將其與抗體連接。MMAE具有很好的膜通透性。當ADC在腫瘤細胞內(nèi)部被酶切釋放出MMAE后，這些毒素不僅能殺死當前細胞，還能穿透細胞膜擴散到周圍的腫瘤細胞中，無論周圍的細胞是否表達HER2。

旁觀者效應(yīng)成了RC48攻克腫瘤的核心利器。

整體來看，RC48的三部分實現(xiàn)了巧妙的協(xié)同：高親和力、強內(nèi)吞抗體確保藥物進入細胞；可切割連接子在細胞內(nèi)精準釋放MMAE毒素；MMAE的旁觀者效應(yīng)進而殺死大片HER2低表達的腫瘤細胞。

當然，榮昌生物RC48的協(xié)同創(chuàng)新是基于公司內(nèi)部的研發(fā)資源。而英矽智能、邁威生物、皓元醫(yī)藥這三家企業(yè)開創(chuàng)的 “ABC”模式則進一步整合了全產(chǎn)業(yè)鏈的資源，從而也具備了開發(fā)成功的更大可能性。

ADC領(lǐng)域當前已經(jīng)進入深度競爭階段，全球創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點集中在成熟且已驗證的靶點上，比如HER2、TROP2、EGFR等。據(jù)統(tǒng)計，TOP15靶點的集中度超過70%。國內(nèi)在研的ADC熱門靶點與全球趨勢基本一致。

在這種激烈競爭的狀況下，創(chuàng)新藥企僅靠單一環(huán)節(jié)的技術(shù)優(yōu)勢很難支撐產(chǎn)品最終成功，只有通過深度協(xié)同才能獲得更具臨床價值的產(chǎn)品，進而實現(xiàn)商業(yè)價值的最大化。

*封面圖片來源：123rf

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