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撰文： 中山大學 淺藍

本文審核專家：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶教授

10月6日，2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，三位科學家——瑪麗·E·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和坂口志文，因在外周免疫耐受方面的卓越貢獻而獲獎。他們揭示了調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）這一“維和警察”在維持免疫系統(tǒng)平衡中的關(guān)鍵作用。

三位科學家揭示了免疫系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)性T細胞精準控制免疫反應、避免攻擊自身組織的機制。

坂口志文于1995年首次發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞，布倫科與拉姆斯德爾在2001年發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因Foxp3，證實其突變會導致嚴重自身免疫疾病。2003年，坂口志文進一步證明Foxp3是調(diào)節(jié)性T細胞功能的核心調(diào)控基因。

Treg 細胞：免疫系統(tǒng)的“維和警察”

T細胞，作為免疫系統(tǒng)的核心組件，一直以來都是生物醫(yī)學研究領(lǐng)域的焦點。

它們不僅具備直接識別并清除被病原體感染的細胞或異常增殖的癌細胞的能力，還通過分泌多樣化的細胞因子，精細調(diào)控其他免疫細胞的活性與功能，從而在維護免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮不可替代的作用。

具體而言，T細胞可根據(jù)其表面標志物和功能特性細分為多個亞群，包括但不限于輔助性T細胞（Th細胞）、細胞毒性T細胞（Tc細胞）以及調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞），每一亞群都在免疫應答中扮演著獨特而關(guān)鍵的角色。

圖片來自參考文獻3

如上圖所示，在T細胞的多元化家族中，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）以其獨特的免疫抑制功能脫穎而出，被譽為免疫系統(tǒng)的“維和警察”，也是今年諾貝爾醫(yī)學獎的主要內(nèi)容。

調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞）是一類可以調(diào)節(jié)其他多種免疫細胞功能的 T 細胞亞型，其正常生理功能對體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)維持必不可少。

調(diào)節(jié)性 T 細胞功能失調(diào)與人類多種重大疾病，如自身免疫性疾病、感染性疾病、過敏性疾病、惡性腫瘤、移植排斥的發(fā)生、發(fā)展及治療都密切相關(guān)。

機體的免疫應答是一個動態(tài)的平衡過程。調(diào)節(jié)性T細胞在免疫反應的調(diào)節(jié)、免疫耐受的維持和免疫平衡的建立中發(fā)揮重要作用。

它有雙重作用——既可以抑制宿主對病原體的免疫應答，也可以抑制病原體感染后宿主的炎癥反應；另外，還可以削弱機體對惡變細胞的監(jiān)視作用，同時使機體免于自身免疫病。

調(diào)節(jié)性 T 細胞主要通過表達轉(zhuǎn)錄因子FoxP3來維持其抑制性表型，能夠通過多種機制抑制其他免疫細胞的過度活化，從而有效防止自身免疫反應的發(fā)生，保護機體免受自身免疫疾病的侵襲。

這一功能在維持免疫耐受和影響機體衰老進程方面至關(guān)重要。

利用Treg細胞的調(diào)節(jié)作用來抗衰老

隨著年齡的增長，人體內(nèi)逐漸累積起一類特殊的細胞——衰老細胞（senescent cells）。

這些細胞因遭受各種應激（如DNA損傷、復制性耗竭、氧化應激等）而進入不可逆的細胞周期停滯狀態(tài)，即失去分裂能力，但仍存活于組織中，表現(xiàn)出獨特的生物學特征。

如下圖所示，包括抵抗凋亡（程序性細胞死亡）、分泌多種促炎因子和趨化因子（統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型，SASP）、以及代謝和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機制的異常。

（圖片來自參考文獻2）

這些特性使衰老細胞成為體內(nèi)的“定時炸彈”，它們的持續(xù)存在與多種老年病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括但不限于心血管疾病、癌癥和自身免疫性疾病。

在年輕個體中，先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)協(xié)同作用，高效識別并清除這些衰老細胞，從而維持組織穩(wěn)態(tài)和器官功能。

然而，隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)的功能逐漸衰退，這一過程被稱為“免疫衰老”（immunosenescence），導致對衰老細胞的清除效率顯著下降。

免疫衰老不僅影響先天免疫細胞（如巨噬細胞、自然殺傷細胞）的功能，還涉及適應性免疫細胞，特別是T細胞的多樣性和反應性降低，使得免疫系統(tǒng)難以有效應對體內(nèi)不斷累積的衰老細胞。

雖然Treg細胞主要功能是抑制免疫反應，但在對抗衰老細胞的過程中，它們也發(fā)揮著重要作用[1]。

利用Treg細胞抗衰老的潛在機制

一方面，Treg細胞可以防止過度免疫反應對正常組織的損傷；

另一方面，它們也能通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞的活動，間接促進衰老細胞的清除。

在衰老過程中，Treg細胞的數(shù)量和功能可能發(fā)生變化，導致免疫系統(tǒng)對衰老細胞的清除能力下降。

因此，通過調(diào)節(jié)Treg細胞的數(shù)量或功能，可能有助于恢復免疫系統(tǒng)對衰老細胞的清除效率[1]。

基于T細胞免疫的其他抗衰老機制

首先是衰老細胞的識別。

衰老細胞在體內(nèi)積累是衰老過程的重要標志之一，這些細胞因功能衰退和分泌促炎因子而成為多種老年病的重要誘因。

同時其表面會表達一系列特有的抗原，這些抗原成為T細胞識別并清除衰老細胞的關(guān)鍵靶點。

研究表明，衰老細胞能夠顯著上調(diào)主要組織相容性復合體I類分子（MHC-I）和II類分子（MHC-II）的表達，這一變化極大地增強了它們被CD8+和CD4+ T細胞識別的能力。

（圖片來自參考文獻1）

如上圖所示，衰老細胞通過上調(diào)MHC分子的表達，不僅增加了自身被T細胞受體（TCR）識別的機會，還可能通過改變呈遞的抗原肽譜，暴露出更多與衰老相關(guān)的特異性抗原表位，從而被T細胞精準識別并清除。這一發(fā)現(xiàn)為利用T細胞免疫療法清除衰老細胞提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

其次是CAR-T細胞療法的應用。

CAR-T作為一類新興的治療手段，在抗衰老領(lǐng)域也同樣具有著巨大的潛力。針對衰老細胞表面高表達的特定抗原，如尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）和自然殺傷細胞2族成員D配體（NKG2DLs），科學家們開發(fā)出了相應的CAR-T細胞。這些CAR-T細胞通過基因工程改造，表達了能夠特異性識別uPAR或NKG2DLs的嵌合抗原受體，從而實現(xiàn)了對衰老細胞的精準打擊。

（圖片來自參考文獻4）

如上圖所示，在動物實驗中，這些CAR-T細胞展現(xiàn)出了顯著的治療效果，不僅有效清除了體內(nèi)的衰老細胞，還減輕了衰老相關(guān)的病理改變，改善了代謝功能。

小結(jié)

免疫系統(tǒng)猶如一把雙刃劍，利弊并存。它憑借免疫防御、清除與監(jiān)視功能，精準清除外來病原體及體內(nèi)衰老、癌變細胞，守護機體安康。但過度免疫反應卻會反戈一擊，造成組織損傷，甚至危及生命。平衡的免疫系統(tǒng)是健康的本質(zhì)，如今免疫細胞療法發(fā)展迅猛，若能按機體所需調(diào)控免疫“制動系統(tǒng)”，將為自身免疫病、感染、移植排斥及腫瘤、衰老的免疫治療帶來新突破。

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