全球肥胖發(fā)病率仍在持續(xù)上升，肥胖通過(guò)增加多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)而縮短預(yù)期壽命。為應(yīng)對(duì)日益久坐的生活方式和熱量攝入過(guò)剩，生活方式的改變已廣受關(guān)注，但對(duì)大多數(shù)人而言，改善飲食仍然困難重重。這一挑戰(zhàn)部分源于維持體重穩(wěn)定的穩(wěn)態(tài)機(jī)制會(huì)抵抗體重下降。胃饑餓素和瘦素是分別促進(jìn)食欲和飽腹感的激素。長(zhǎng)期飲食過(guò)量會(huì)破壞瘦素和胃饑餓素的信號(hào)通路，損害食欲的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)肥胖的發(fā)生。

（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）

基于此，2025年10月15日，美國(guó)BUCK巴克抗衰研究所Pankaj Kapahi研究團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志發(fā)表了“Glycation-lowering compounds inhibit ghrelin signaling to reduce food intake,lower insulin resistance, and extend lifespan”揭示了降低糖基化化合物通過(guò)抑制饑餓素信號(hào)來(lái)減少食物攝入、降低胰島素抵抗并延長(zhǎng)壽命。

一種包含煙酰胺、α-硫辛酸、硫胺素、吡哆胺和胡椒堿的組合物（Gly-Low）可通過(guò)降低小鼠體內(nèi)甲基乙二醛（MGO）及其衍生的AGE（MG-H1）水平，減輕糖基化的有害影響。在飲食中補(bǔ)充Gly-Low可減少食物攝入，降低體重的同時(shí)保持肌肉質(zhì)量，改善胰島素敏感性并延長(zhǎng)瘦素受體缺陷型（Leprdb）和野生型C57BL/6J小鼠的生存期。轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和功能分析表明，Gly-Low通過(guò)抑制下丘腦中饑餓素和AMPK信號(hào)通路來(lái)抑制食欲刺激，從而降低饑餓反應(yīng)。與這些分子研究結(jié)果一致，Gly-Low可抑制饑餓素介導(dǎo)的饑餓反應(yīng)。作為一種晚年開(kāi)始干預(yù)的手段，Gly-Low可減緩下丘腦衰老的特征，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力并延長(zhǎng)壽命，表明其在緩解與年齡相關(guān)的功能衰退方面具有潛在益處。

圖一 Gly-Low減輕瘦素受體缺陷糖尿病小鼠多食與肥胖

高血糖（常見(jiàn)于糖尿病）會(huì)加速晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的形成和在多種組織中的積累，導(dǎo)致腎病、視網(wǎng)膜病變、心肌病、神經(jīng)病變和血管損傷等疾病。在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，缺乏內(nèi)源性甲基乙二醛（MGO）解毒通路的glod-4突變體會(huì)出現(xiàn)類似糖尿病的癥狀，包括周圍神經(jīng)病變和壽命縮短。

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作者篩選發(fā)現(xiàn)，由α-硫辛酸、煙酰胺、胡椒堿、吡哆胺和硫胺素組成的Gly-Low組合，在細(xì)胞中能有效對(duì)抗甲基乙二醛（MGO）引起的神經(jīng)損傷。在肥胖糖尿病Leprdb小鼠中，Gly-Low顯著降低血漿MGO和糖基化產(chǎn)物，減少食物攝入，抑制體重增長(zhǎng)，改善體脂分布并維持瘦體重。治療小鼠肝臟脂肪沉積減少，血糖、尿糖和蛋白尿明顯改善，腎功能受損減輕。最顯著的是，Gly-Low完全阻止了Leprdb小鼠的早期死亡。實(shí)驗(yàn)排除了味覺(jué)厭惡導(dǎo)致進(jìn)食減少的可能，表明Gly-Low通過(guò)減輕糖基化應(yīng)激和多食癥，有效緩解糖尿病及肥胖相關(guān)病理，具有重要治療潛力。

圖二 Gly-Low獨(dú)立于瘦素通路抑制食欲并減輕體重

在瘦素受體缺陷小鼠模型實(shí)驗(yàn)之后，作者在4月齡野生型C57BL/6J小鼠中測(cè)試了Gly-Low的最高劑量。對(duì)雄性野生型小鼠進(jìn)行長(zhǎng)期治療后，其體重和食物攝入量均出現(xiàn)了類似的下降并維持在較低水平。

經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，接受Gly-Low的小鼠平均減重13.2%，而對(duì)照組小鼠平均增重16.9%。與在Leprdb小鼠中的觀察一致，代謝籠測(cè)試證實(shí)，體重減輕主要?dú)w因于進(jìn)食減少，而非活動(dòng)量或代謝率的變化。

研究發(fā)現(xiàn)，Gly-Low在雄性和雌性野生型小鼠中均能顯著減少食物攝入并降低體重，且無(wú)性別差異。成分分析顯示，α-硫辛酸是抑制食欲的主要驅(qū)動(dòng)因素，而煙酰胺和硫胺素通過(guò)獨(dú)立于進(jìn)食的機(jī)制影響體重。Gly-Low及其組分對(duì)垂體激素（如促腎上腺皮質(zhì)激素）有累加效應(yīng)，但整體不影響瘦素信號(hào)通路。

外源性瘦素實(shí)驗(yàn)和pSTAT3染色證實(shí)，Gly-Low的作用不依賴瘦素通路，表明其通過(guò)獨(dú)立機(jī)制調(diào)控能量平衡。

圖三 Gly-Low可改善與衰老相關(guān)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力下降并延長(zhǎng)壽命

隨著年齡增長(zhǎng)，糖基化應(yīng)激增加，加速了與衰老相關(guān)的各種狀況。

為測(cè)試Gly-Low（1×劑量）是否能緩解與年齡相關(guān)的功能衰退，作者評(píng)估了中年（12月齡，治療8個(gè)月）和老年（24至25月齡，治療4至5個(gè)月）野生型雄性小鼠的葡萄糖代謝和運(yùn)動(dòng)功能。

與年輕野生型小鼠類似，接受Gly-Low治療的老年小鼠相對(duì)于對(duì)照組表現(xiàn)出食物攝入和體重的快速下降。雖然在治療的前12周內(nèi)進(jìn)食量顯著減少，體重也初期下降，但隨后體重趨于穩(wěn)定并在實(shí)驗(yàn)剩余期間持續(xù)低于對(duì)照組。與在Leprdb小鼠中觀察到的葡萄糖穩(wěn)態(tài)改善相似，接受Gly-Low治療的中年小鼠在葡萄糖耐量試驗(yàn)中表現(xiàn)出更好的葡萄糖代謝。在注射外源性葡萄糖后，Gly-Low治療組小鼠的最高血糖水平比對(duì)照組低47.0%，曲線下面積（AUC）低45.4%。此外，胰島素反應(yīng)測(cè)試顯示，Gly-Low治療組小鼠的血糖從基線水平下降了62.7%，而對(duì)照組僅下降33.5%。

隨著年齡增長(zhǎng)，野生型C57BL/6J小鼠會(huì)出現(xiàn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)，表現(xiàn)為空腹和非空腹血糖水平升高。Gly-Low顯著降低了中年和老年小鼠的空腹血糖水平。為評(píng)估與年齡相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能衰退，作者進(jìn)行了用于評(píng)估隨年齡下降的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)肌肉功能的轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)。接受Gly-Low治療的小鼠在中年和老年組中均表現(xiàn)優(yōu)于對(duì)照組，表明治療有助于保持運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力。

研究發(fā)現(xiàn)，在24月齡老年小鼠中啟動(dòng)Gly-Low干預(yù)可顯著延長(zhǎng)壽命：中位壽命延長(zhǎng)8.25%，最大壽命延長(zhǎng)5.23%，干預(yù)后生存時(shí)間增加60.7%。與熱量限制不同，其效果不僅源于進(jìn)食減少。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，Gly-Low逆轉(zhuǎn)了部分隨年齡發(fā)生的下丘腦基因表達(dá)變化，表明其通過(guò)改善下丘腦衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄失調(diào)，發(fā)揮延壽作用。

總結(jié)

熱量限制（CR）是迄今為止最有效且在多種物種中廣泛保守的延長(zhǎng)健康壽命和壽命的干預(yù)手段之一。該研究鑒定出Gly-Low（一種降低糖化反應(yīng)的化合物組合）是一種有前景的治療手段，可通過(guò)靶向糖酵解解毒和食欲調(diào)節(jié)通路，減少小鼠的食物攝入并延長(zhǎng)其壽命。這些發(fā)現(xiàn)提出了一種對(duì)抗肥胖和衰老相關(guān)衰退的策略，為傳統(tǒng)熱量限制提供了一種替代方案。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116422

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