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HRS-7535 II期研究亮相EASD 2025，解碼中國(guó)創(chuàng)新藥的全球話(huà)語(yǔ)權(quán)！

2025年9月15-19日（當(dāng)?shù)貢r(shí)間），第61屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)在奧地利維也納盛大召開(kāi)。會(huì)議期間，中國(guó)原研口服小分子胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）HRS-7535的II期研究被選為最新突破研究，其成果一經(jīng)發(fā)布，立即成為會(huì)場(chǎng)討論的焦點(diǎn)。

為進(jìn)一步深入理解該研究的臨床價(jià)值與未來(lái)方向，醫(yī)學(xué)界特邀該研究的通信作者——中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院嚴(yán)勵(lì)教授，研究匯報(bào)者——中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院任萌教授，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與核心成果進(jìn)行專(zhuān)業(yè)解讀，并圍繞口服GLP-1RA的發(fā)展前景與中國(guó)創(chuàng)新藥的國(guó)際化路徑分享洞見(jiàn)。

二甲雙胍+SGLT2i仍不達(dá)標(biāo)？
HRS-7535瞄準(zhǔn)T2DM管理的“硬骨頭”

眾所周知，血糖達(dá)標(biāo)是2型糖尿?。═2DM）管理的關(guān)鍵，早期良好的血糖控制可有效降低微血管和大血管并發(fā)癥以及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。然而，中國(guó)T2DM患者的血糖控制率不足40%；即使是接受兩種口服降糖藥聯(lián)合治療，也有近50%患者血糖控制不達(dá)標(biāo)[1]。在臨床實(shí)踐中，二甲雙胍聯(lián)合鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療后，血糖不達(dá)標(biāo)的患者不在少數(shù)，這部分患者面臨著血糖管理難度較大的困境。

嚴(yán)勵(lì)教授表示，“如果有一款藥物，既符合T2DM的病理生理特點(diǎn)，同時(shí)又可以口服，會(huì)更受患者歡迎，也可以更好地提升患者用藥的依從性，從而助力血糖達(dá)標(biāo)。在此背景下，我們開(kāi)展了HRS-7535的II期研究，以探索HRS-7535對(duì)該類(lèi)患者的療效與安全性，為臨床提供新的治療選擇，直接彌補(bǔ)未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求?！?/p>

HbA1c降幅高達(dá)1.8%！
HRS-7535口服、降糖、減重三位一體，安全性良好

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，包含篩選期、3周單盲導(dǎo)入期、16周雙盲治療期及安全性隨訪(fǎng)期[2]。導(dǎo)入期內(nèi)，患者接受HRS-7535或安慰劑片聯(lián)合二甲雙胍和SGLT2i治療[2]。共155例患者按1:1:1比例隨機(jī)分配至HRS-7535 30mg組、60mg組或安慰劑（PBO）組，主要研究終點(diǎn)為治療16周時(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線(xiàn)的變化值[2]。

研究結(jié)果[2]：

共147例患者（94.8%）完成研究，8例患者中止研究（6例為撤回知情同意，1例為失訪(fǎng)，1例為醫(yī)師決定）。基線(xiàn)時(shí)，患者平均年齡為54.0歲，男性占比64.5%，平均體重為69.9kg，平均體重指數(shù)（BMI）為25.7kg/m2，平均HbA1c為8.5%。

治療16周時(shí)，HRS-7535 30mg組、60mg組及安慰劑組的HbA1c最小二乘（LS）均值較基線(xiàn)變化分別為-1.49%、-1.79%和-0.38%，兩個(gè)劑量組與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.0001）（圖1）。

圖1 三個(gè)受試組治療16周，HbA1c較基線(xiàn)下降情況

在基線(xiàn)HbA1c>8.5%的亞組中，HRS-7535 30mg組、60mg組及安慰劑組的HbA1c LS均值較基線(xiàn)變化分別為-1.6%、-2.6%和-0.7%，其差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.0001）。

HRS-7535 30mg組、60mg組及安慰劑組HbA1c<7%的患者比例分別為51.0%、66.0%和9.8%。

HRS-7535 30mg組、60mg組及安慰劑組的體重LS均值百分比變化分別為-1.6%、-2.4%和-0.7%。

在安全性方面，HRS-7535 30mg組、60mg組及安慰劑組的治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）發(fā)生率分別為74.5%、75.0%和56.9%。大多數(shù)不良事件為輕至中度。所有患者中發(fā)生率≥5%的常見(jiàn)不良事件為惡心（13.0%）、嘔吐（11.7%）、脂肪酶升高（11.1%）和食欲下降（5.8%）。HRS-7535組未觀(guān)察到肝毒性跡象。總計(jì)5例（5.8%）HRS-7535組患者和1例（2.0%）安慰劑組患者發(fā)生有記錄的低血糖事件，且所有低血糖事件均為1級(jí)。

研究結(jié)論[2]：

在二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i控制不佳的中國(guó)T2DM患者中，HRS-7535能顯著降低HbA1c水平，且安全性特征與其他GLP-1RAs一致。這些數(shù)據(jù)支持HRS-7535進(jìn)一步開(kāi)展用于治療T2DM的臨床研究。

任萌教授提到：“總體而言，該研究為‘二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i效果不佳’的患者提供了新的口服治療選擇，尤其適合HbA1c水平較高的T2DM患者。其‘降糖與減重協(xié)同’的特性可減少肥胖相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，助力T2DM長(zhǎng)期綜合管理。而且，該藥物安全性良好，不影響肝功能、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、不良反應(yīng)少，為后續(xù)臨床推廣奠定安全基礎(chǔ)。”

不止劑型革新
HRS-7535改寫(xiě)GLP-1RA治療格局

上述顯著的臨床價(jià)值，不僅關(guān)乎患者個(gè)體治療，更可能從整體上改變現(xiàn)有格局。在任萌教授看來(lái)，作為口服制劑，HRS-7535對(duì)當(dāng)前以注射為主的GLP-1RA治療格局，可能帶來(lái)三方面關(guān)鍵改變：

1）拓寬GLP-1RA使用的患者群體：GLP-1RA降糖、減重療效明確，但注射劑型的操作門(mén)檻（需學(xué)習(xí)注射流程）與心理負(fù)擔(dān)（對(duì)針頭的恐懼）會(huì)部分影響這類(lèi)藥物的臨床使用。HRS-7535的口服劑型服用便捷，消除了“注射”帶來(lái)的心理與操作障礙，有望將GLP-1RA的獲益覆蓋到更廣泛的T2DM患者群體。

2）提升長(zhǎng)期依從性，強(qiáng)化血糖控制穩(wěn)定性：T2DM需長(zhǎng)期管理，而長(zhǎng)期的注射治療對(duì)于T2DM的依從性而言是一大挑戰(zhàn)?？诜┬偷腉LP-1RA符合患者用藥習(xí)慣，能一定程度減少“忘記注射”“嫌麻煩停藥”等情況，讓患者更易堅(jiān)持規(guī)律治療。結(jié)合其“強(qiáng)效降糖、協(xié)同減重”的特性，長(zhǎng)期依從性的提升會(huì)使GLP-1RA的臨床獲益（如減少血糖波動(dòng)、延緩并發(fā)癥）更好地體現(xiàn)出來(lái)。

3）推動(dòng)劑型創(chuàng)新，重塑治療選擇傾向：HRS-7535在療效與安全性方面的優(yōu)秀表現(xiàn)，可能帶動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域的研發(fā)方向——加速更多口服GLP-1RA或創(chuàng)新劑型的研發(fā)與應(yīng)用，逐步從“以注射為主”向“注射與口服互補(bǔ)”的格局轉(zhuǎn)變，讓GLP-1RA的治療更“普惠、便捷”。

任萌教授總結(jié)道：“HRS-7535不是簡(jiǎn)單的‘劑型替代’，而是通過(guò)‘便捷性+療效+安全性’的結(jié)合，推動(dòng)T2DM治療向‘更易堅(jiān)持、更優(yōu)獲益’的方向發(fā)展，為GLP-1RA乃至其他T2DM藥物的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。”

劍指心腎保護(hù)
HRS-7535 III期臨床開(kāi)啟從降糖到綜合獲益的進(jìn)階探索

基于上述治療價(jià)值，HRS-7535的后續(xù)開(kāi)發(fā)正穩(wěn)健推進(jìn)。目前，該藥已正式進(jìn)入III期臨床階段。關(guān)于此階段的研究設(shè)計(jì)，嚴(yán)勵(lì)教授作出了清晰指導(dǎo)：“在II期研究提供的積極信號(hào)基礎(chǔ)上，III期研究應(yīng)在更廣泛、規(guī)模更大的患者人群中，進(jìn)一步驗(yàn)證HRS-7535聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案（如在二甲雙胍和SGLT2i效果不佳的基礎(chǔ)上）能否實(shí)現(xiàn)持續(xù)且理想的HbA1c控制，并更全面地評(píng)估這種三聯(lián)用藥方案的安全性?！?/p>

與此同時(shí)，嚴(yán)勵(lì)教授特別強(qiáng)調(diào)了III期研究不應(yīng)將視野局限于血糖控制：“對(duì)于糖尿病患者而言，影響其生活質(zhì)量和壽命的主要因素是各種并發(fā)癥，尤其是血管并發(fā)癥。口服小分子GLP-1RA HRS-7535是否具備心腎保護(hù)作用，同樣是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)話(huà)題。期待能在III期研究中納入相關(guān)的心臟和腎臟功能指標(biāo)進(jìn)行觀(guān)察，并通過(guò)其上市后更長(zhǎng)時(shí)間、更大規(guī)模的真實(shí)世界研究來(lái)最終確認(rèn)其心腎獲益，期待這些數(shù)據(jù)早日發(fā)布。”

而這一對(duì)HRS-7535療效與潛在器官保護(hù)價(jià)值的關(guān)注，也與國(guó)際學(xué)界的視野形成了呼應(yīng)。親身參與大會(huì)匯報(bào)的任萌教授觀(guān)察到，全球?qū)＜覍W(xué)者對(duì)中國(guó)自主研發(fā)的新型口服小分子GLP-1RA HRS-7535整體持“高度關(guān)注且積極認(rèn)可”的態(tài)度。這種態(tài)度背后，既蘊(yùn)含著對(duì)藥物創(chuàng)新價(jià)值的認(rèn)可，也承載著對(duì)中國(guó)創(chuàng)新勢(shì)能的期待。

任萌教授進(jìn)一步指出：“為引領(lǐng)中國(guó)糖尿病藥物研發(fā)邁向全球價(jià)值新高地，未來(lái)中國(guó)創(chuàng)新糖尿病藥物的研發(fā)，應(yīng)牢牢錨定‘臨床價(jià)值’核心，既要聚焦未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，也要強(qiáng)化‘差異化創(chuàng)新’，打造全球競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。此外，本次在EASD這種國(guó)際會(huì)議上匯報(bào)HRS-7535的學(xué)術(shù)成果，讓國(guó)際專(zhuān)家直接了解到中國(guó)創(chuàng)新藥的價(jià)值。這啟示我們要主動(dòng)擁抱國(guó)際學(xué)術(shù)舞臺(tái)，以規(guī)范的臨床研究、清晰的成果展示，把中國(guó)創(chuàng)新藥的‘價(jià)值故事’傳遞給全球?qū)W界，加速其融入國(guó)際診療共識(shí)、走向國(guó)際市場(chǎng)的進(jìn)程?！?/p>

結(jié)語(yǔ)

本屆EASD大會(huì)上，HRS-7535 II期研究以扎實(shí)的數(shù)據(jù)、清晰的臨床價(jià)值和差異化的口服優(yōu)勢(shì)，贏得了國(guó)際學(xué)界的高度認(rèn)可，標(biāo)志著中國(guó)創(chuàng)新藥在GLP-1RA賽道已從“跟跑”邁向“并跑”，并在劑型創(chuàng)新與患者可及性方面展現(xiàn)出局部領(lǐng)先潛力。其“強(qiáng)效降糖、協(xié)同減重、安全可控”的特性，直擊二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i治療失敗患者的臨床痛點(diǎn)，而口服給藥方式更進(jìn)一步打破了注射依賴(lài)的治療壁壘，為提升長(zhǎng)期用藥依從性、推動(dòng)防控關(guān)口前移提供了重要路徑。

如今，HRS-7535 III期臨床的啟動(dòng)已拉開(kāi)新的序幕，隨著心腎保護(hù)等潛在價(jià)值的進(jìn)一步探索，期待這款“中國(guó)智造”的藥物能持續(xù)釋放價(jià)值，為全球T2DM患者帶來(lái)更優(yōu)的治療選擇，也為中國(guó)創(chuàng)新藥的國(guó)際化寫(xiě)下更堅(jiān)實(shí)的注腳。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

嚴(yán)勵(lì) 教授

• 中山大學(xué)名醫(yī)，二級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師

• 國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專(zhuān)家
  

• 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科主任
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)第十一屆副主委、肥胖學(xué)組組長(zhǎng)
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、血脂學(xué)組組長(zhǎng)
  

• 中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)主委
  

• 中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)糖尿病專(zhuān)委會(huì)副主委
  

• 廣東省糖尿病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任
  

• 國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心廣東分中心主任
  

• 廣州市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科醫(yī)師分會(huì)第三屆主委
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)第八屆主委

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

任 萌

• 主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)科副主任，內(nèi)分泌科副主任
  

• 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系副主任
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科醫(yī)師分會(huì)副主任委員、青年學(xué)組組長(zhǎng)
  

• 廣東省藥學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝用藥專(zhuān)委會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)委員
  

• 廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才、特支計(jì)劃百千萬(wàn)工程青年拔尖人才
  

• 負(fù)責(zé)863專(zhuān)項(xiàng)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)基金，研究成果發(fā)表于

  Cell Metabolism

  Diabetes

  等期刊，獲中國(guó)糖尿病十大研究獎(jiǎng)

參考文獻(xiàn)：

[1]中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯(lián)優(yōu)化方案（二甲雙胍+二肽基肽酶Ⅳ抑制劑+鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑）中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2025年更新版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(8):934-949.
[2] L. Yan,et al.Eficacy and Safety of a Novel Oral small Molecule GLP-1RA (HRs-7535) in Chinese Patients with T2DM inadequately Controlled by Metformin and SGLT2 inhibitor.EASD 2025.LBA-25-3719-EASD

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