近日，華海藥業(yè)子公司賽斯?fàn)柷婊谧匝蟹遣《綝NA技術(shù)平臺(tái)的CAR-T產(chǎn)品CG105，在IIT試驗(yàn)中治療多發(fā)性骨髓瘤療效顯著，完成回輸?shù)?例中，已觀察到2例完全緩解（CR）和1例嚴(yán)格完全緩解（SCR），且安全性高，未觀測(cè)到 ICANS，該產(chǎn)品即將推進(jìn)IND申報(bào)。

2019年，深耕細(xì)胞治療研發(fā)三十余年、曾任海外上市Biotech細(xì)胞工程總監(jiān)的李林紅博士應(yīng)華海藥業(yè)邀請(qǐng)回國(guó)，和朱向陽(yáng)博士一道，創(chuàng)立賽斯?fàn)柷嫔锛夹g(shù)（上海）有限公司，在“非病毒基因遞送平臺(tái)”關(guān)鍵技術(shù)上取得了突破，并在臨床上得到了驗(yàn)證。

針對(duì)目前市場(chǎng)上“百萬(wàn)天價(jià)”的細(xì)胞治療產(chǎn)品，以及圍繞這些產(chǎn)品的生產(chǎn)便捷性、生產(chǎn)周期、產(chǎn)能限制、致瘤風(fēng)險(xiǎn)等的討論，如何從“源頭”解決這些問(wèn)題，從載體技術(shù)角度進(jìn)行的創(chuàng)新是否可以解決這些問(wèn)題，是否可以將這些新療法讓普通大眾可以負(fù)擔(dān)得起？遞送創(chuàng)新將為CAR-T療法帶來(lái)哪些新的可能性？動(dòng)脈網(wǎng)和賽斯?fàn)柷鍯EO、首席科學(xué)家李林紅博士聊了聊。

李林紅博士師從S. W. Hui博士，Roswell Park Cancer Institute生物物理系博士畢業(yè)。加入專門從事非病毒細(xì)胞治療技術(shù)的MaxCyte19年。帶領(lǐng)細(xì)胞工程部門進(jìn)行非病毒生物技術(shù)研究和開(kāi)發(fā)。與團(tuán)隊(duì)一起，幫助創(chuàng)新公司MaxCyte成功上市。

01

電轉(zhuǎn)DNA關(guān)鍵創(chuàng)新，破解非病毒載體效率難題

事實(shí)上，追溯到早期體外CAR-T探索，非病毒載體遞送和病毒載體遞送技術(shù)同為非常關(guān)鍵的路徑，非病毒通過(guò)轉(zhuǎn)座子、電穿孔、脂質(zhì)納米顆粒等非病毒手段將CAR基因?qū)隩細(xì)胞，以期規(guī)避病毒載體潛在的免疫原性、插入突變風(fēng)險(xiǎn)及高昂生產(chǎn)成本。然而，非病毒DNA遞送在效率方面存在瓶頸，業(yè)界也一直未能突破此瓶頸，由此病毒載體（如慢病毒、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒）更快獲得臨床驗(yàn)證，成為當(dāng)之無(wú)愧的主流產(chǎn)品路徑。

而賽斯?fàn)柷鎰t延續(xù)李林紅博士數(shù)十年在該領(lǐng)域的積累，聚焦于非病毒遞送技術(shù)的持續(xù)研發(fā)。非病毒遞送的核心電轉(zhuǎn)DNA（電穿孔介導(dǎo)DNA遞送）是一種典型的非病毒物理遞送方式，通過(guò)短時(shí)高壓電脈沖在細(xì)胞膜上形成瞬時(shí)納米孔，使外源DNA直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)高效、快速、無(wú)病毒的基因遞送。

賽斯?fàn)柷鎴F(tuán)隊(duì)的“非病毒DNA定位遞送平臺(tái)”，經(jīng)過(guò)優(yōu)化指令結(jié)構(gòu)、工藝升級(jí)、細(xì)胞因子平衡使用等多方面的綜合升級(jí)，工業(yè)上實(shí)現(xiàn)了非病毒DNA的定點(diǎn)插入，進(jìn)一步提升了體內(nèi)T細(xì)胞靶向轉(zhuǎn)染的精準(zhǔn)度與通量，實(shí)現(xiàn)CAR的表達(dá)，同時(shí)極大降低了插入突變風(fēng)險(xiǎn)。

基于扎實(shí)的研發(fā)基礎(chǔ)，賽斯?fàn)柷娣遣《綝NA定位遞送平臺(tái)已突破關(guān)鍵技術(shù)，在核心的療效提升方面取得進(jìn)展——在核心管線之一，治療多發(fā)性骨髓瘤的IIT試驗(yàn)中，CG105產(chǎn)品療效顯著，在至今已回輸?shù)?例患者，觀察到2例完全緩解（CR）和1例嚴(yán)格完全緩解（SCR）的人體有效性數(shù)據(jù)；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到比肩病毒載體CAR-T的體內(nèi)效果。

02

成本降低50%～80%，非病毒載體切中規(guī)?；苽渫袋c(diǎn)

在最為關(guān)鍵的技術(shù)開(kāi)發(fā)和療效數(shù)據(jù)上取得突破后，“賽斯?fàn)柷娴氖滓繕?biāo)是，把成本降下來(lái)，讓更多患者用得起、用得好?！崩盍旨t博士談到。開(kāi)發(fā)新型遞送系統(tǒng)的另一核心問(wèn)題在于規(guī)模化生產(chǎn)能力和成本控制能力，尤其是CMC、臨床轉(zhuǎn)化的可行性。不解決病毒規(guī)模化生產(chǎn)或非病毒替代，CAR-T就難以下沉至二線/一線甚至門診治療。

病毒遞送的成本前期主要集中在病毒載體研發(fā)及產(chǎn)能上。當(dāng)前，病毒產(chǎn)能擴(kuò)大痛點(diǎn)逐步解決，更核心問(wèn)題在于制備工藝的復(fù)雜性，以及由此帶來(lái)的配套資源成本。而賽斯?fàn)柷娣遣《据d體平臺(tái)因極大的工藝便捷性、高效的臨床開(kāi)發(fā)周期，可以大幅降低配套成本。

制備上，電穿孔技術(shù)操作簡(jiǎn)單、快速，均一性高，已完成超30批次臨床產(chǎn)品制備。且電轉(zhuǎn)后的T細(xì)胞可直接在普通培養(yǎng)基中擴(kuò)增，無(wú)需特殊培養(yǎng)體系，制備成本大幅降低，非病毒載體的價(jià)格優(yōu)勢(shì)將被進(jìn)一步放大。

遠(yuǎn)期來(lái)看，非病毒載體平臺(tái)的工藝便捷性與低成本、低產(chǎn)能壁壘，將為后續(xù)向通用型CAR-T拓展筑牢地基。

03

“黑框警告”陰影下，CAR-T如何打開(kāi)自免、慢病市場(chǎng)？

此前，F(xiàn)DA對(duì)全部已上市 BCMA/CD19 靶向自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品發(fā)出“黑框警告”，根本原因是逆轉(zhuǎn)錄病毒/慢病毒介導(dǎo)的CAR轉(zhuǎn)基因整合位點(diǎn)多，具有近乎隨機(jī)性的不可控特點(diǎn)，一旦插入位點(diǎn)落在原癌基因、抑癌基因或關(guān)鍵調(diào)控元件附近，即可通過(guò)插入突變激活致癌通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因陽(yáng)性的T 細(xì)胞惡性腫瘤。該風(fēng)險(xiǎn)雖總體發(fā)生率低，但可在回輸后數(shù)周至數(shù)年出現(xiàn)，并可致死，故要求終身監(jiān)測(cè)。

“成瘤風(fēng)險(xiǎn)背后的安全性隱憂，對(duì)CAR-T向自免、慢性病領(lǐng)域的拓展造成了一定的阻礙?！崩盍旨t博士說(shuō)，而非病毒載體定位整合優(yōu)異的安全性，則有望顛覆這一范式。以賽斯?fàn)柷骐娹D(zhuǎn)DNA路徑來(lái)看，通過(guò)非病毒DNA貢體的定點(diǎn)插入，直接定位整合至指定位點(diǎn)，脫靶點(diǎn)少，安全性優(yōu)異，提升產(chǎn)品的應(yīng)用場(chǎng)景與臨床監(jiān)測(cè)要求。

憑借成本與安全性的突破，非病毒載體在開(kāi)發(fā)與制備上具有快速、高效的特點(diǎn)。李林紅博士提到，自有非病毒DNA定位遞送平臺(tái)最快可在6個(gè)月內(nèi)完成設(shè)計(jì)－動(dòng)物藥效－急性安評(píng)－生產(chǎn)CMC的早期研發(fā)，推進(jìn)IIT人體試驗(yàn)。這意味著，平臺(tái)化優(yōu)勢(shì)與可復(fù)制經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌蜻M(jìn)一步放大，在后續(xù)適應(yīng)癥拓展、管線布局探索上將大放異彩。

李林紅博士指出，根據(jù)CAR-T臨床應(yīng)用及特征數(shù)據(jù)，核心產(chǎn)品CG105為自體CAR-T產(chǎn)品，平均8天內(nèi)即可提取足夠患者抗體細(xì)胞進(jìn)行定制。其非病毒DNA平臺(tái)將先在血液瘤上快速驗(yàn)證療效，后再推進(jìn)實(shí)體瘤及通用型管線。

從CAR-T拓展來(lái)看，不同載體技術(shù)可能會(huì)契合不同的適應(yīng)癥，無(wú)論是腫瘤、自免、慢性病或是抗病毒、抗纖維化、抗衰老等多種匹配方向，打開(kāi)多元的商業(yè)化前景。

技術(shù)路徑與治療方案沒(méi)有恒定不變的標(biāo)準(zhǔn)答案。新一代技術(shù)方案不斷誕生，卻不會(huì)否定現(xiàn)有技術(shù)的價(jià)值，而是將攜手拓寬賽道的想象空間。最終，技術(shù)先進(jìn)性、量產(chǎn)落地與成本控制將共同組建成一種新興CAR-T方案，切實(shí)造福患者。未來(lái)如何，我們拭目以待。

*封面圖片來(lái)源：123rf

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