摘要：最近Nature Medicine上發(fā)表了一項重磅研究，由 GSK、斯坦福大學(xué)等機構(gòu)的團隊聯(lián)合完成。他們分析了美國超過1 億人的電子健康記錄（EHR），足足跟蹤了16 年（2007-2023 年），還控制了近 400 個影響因素（比如年齡、基礎(chǔ)病、就醫(yī)習(xí)慣等）。最終發(fā)現(xiàn)：水痘 - 帶狀皰疹病毒（VZV）再激活（比如長帶狀皰疹）和癡呆風(fēng)險密切相關(guān) —— 反復(fù)長帶狀皰疹的人，癡呆風(fēng)險比只長過一次的高 7-9%；而打帶狀皰疹疫苗，能顯著降低癡呆風(fēng)險，尤其是兩劑重組疫苗（RZV）效果更好。更關(guān)鍵的是，這個研究把 VZV 再激活列為了 “可干預(yù)的癡呆風(fēng)險因素”，給中老年人預(yù)防癡呆提供了新方向。一、先搞懂：這個和癡呆有關(guān)的病毒，其實你早就認識

咱們大多數(shù)人小時候都長過水痘，痊愈后，水痘 - 帶狀皰疹病毒（VZV）并不會完全從身體里消失，而是會 “潛伏” 在神經(jīng)節(jié)里，比如脊髓或頭部的神經(jīng)中，一待就是幾十年。

等咱們年紀大了、免疫力下降，或者遇到壓力大、生病等情況，這個 “沉睡” 的病毒就可能 “復(fù)活”—— 醫(yī)學(xué)上叫VZV 再激活。病毒再激活后，會沿著神經(jīng)擴散，最常見的就是引發(fā)帶狀皰疹（HZ，俗稱 “生蛇”）：皮膚上長出一串疼痛的水泡，疼起來可能連衣服碰到都難受，還可能留下長期神經(jīng)痛的后遺癥。

之前就有研究懷疑，VZV 再激活可能和癡呆有關(guān)。比如有實驗室發(fā)現(xiàn)，VZV 感染會讓神經(jīng)細胞產(chǎn)生更多 “amyloid-β 蛋白”（就是阿爾茨海默病患者大腦里堆積的 “老年斑” 主要成分），還可能讓另一種皰疹病毒（HSV-1）也活躍起來，間接傷害大腦。但這些都是實驗室結(jié)論，到底在真實人群里，VZV 再激活和癡呆有沒有明確關(guān)系、關(guān)系有多大，一直沒個準數(shù) —— 這次的研究，就是要解決這個問題。

二、1 億人數(shù)據(jù) “說話”：帶狀皰疹和癡呆到底啥關(guān)系？

研究團隊用了美國 Optum 數(shù)據(jù)庫的信息，里面有超過 1 億人的就醫(yī)記錄，涵蓋 7000 多家醫(yī)院和診所。他們專門盯著 50 歲以上的人群（因為癡呆和帶狀皰疹都在這個年齡段高發(fā)），通過 “傾向評分匹配” 的方法，讓對比組的人在年齡、基礎(chǔ)病等近 400 個因素上都差不多，這樣得出的結(jié)果才靠譜。

圖1 研究設(shè)計圖

1. 反復(fù)長帶狀皰疹，癡呆風(fēng)險悄悄升

首先看 “VZV 再激活的負擔(dān)” 和癡呆的關(guān)系：如果一個人長過兩次以上帶狀皰疹，比只長過一次的人，在 3-9 年后得癡呆的風(fēng)險高 7-9%（相對風(fēng)險 RR=1.07-1.09，95% 置信區(qū)間包含 1.02-1.17，說明統(tǒng)計上很顯著）。

簡單說，病毒激活得越頻繁，對大腦的 “傷害累積” 可能就越多，未來得癡呆的風(fēng)險就越高。下面這個圖就清晰對比了反復(fù)帶狀皰疹和單次帶狀皰疹人群的癡呆累積風(fēng)險（橙色線是反復(fù)發(fā)病組，藍色是單次發(fā)病組，橙色線始終在上面，說明風(fēng)險更高）：

圖 2 暴露因素與癡呆風(fēng)險對比圖

注：圖中 Y 軸是 “累積風(fēng)險（Cumulative Hazard）”，表示隨訪期間得癡呆的總概率；X 軸是隨訪時間（年）。表格為兩組人群的隨訪數(shù)據(jù)：“At risk” 是該時間點仍在隨訪的人數(shù)，“Censored” 是失訪或死亡的人數(shù)，“Events” 是發(fā)生癡呆的人數(shù)。

2. 打?qū)畎捳钜呙?，能給癡呆 “踩剎車”

既然 VZV 再激活會增加癡呆風(fēng)險，那打帶狀皰疹疫苗、減少病毒激活，是不是就能降癡呆風(fēng)險？研究團隊做了個 “對照實驗”：用23 價肺炎多糖疫苗（PPSV23）當(dāng) “參照物”—— 這款疫苗和帶狀皰疹疫苗的推薦人群差不多（都是 50 歲以上），但不防帶狀皰疹，這樣就能排除 “打疫苗的人更關(guān)注健康，所以癡呆風(fēng)險低” 這種干擾。

結(jié)果很明顯：

打減毒活帶狀皰疹疫苗（ZVL）的人，3 年后得癡呆的風(fēng)險比打肺炎疫苗的低 33%（RR=0.67，95% CI=0.65-0.70），5 年后仍低 27%（RR=0.73）；

打兩劑重組帶狀皰疹疫苗（RZV）的人，3 年后癡呆風(fēng)險低 27%（RR=0.73，95% CI=0.66-0.80），而且兩劑比一劑效果好 —— 打兩劑的人，3 年癡呆風(fēng)險比打一劑的低 24%，5 年低 19%。

下面兩個圖分別展示了 ZVL 和 RZV 與肺炎疫苗的對比，藍色線（疫苗組）始終在紅色線（肺炎疫苗組）下面，說明癡呆風(fēng)險更低：

圖3 疫苗類型/劑量與癡呆風(fēng)險對比圖

更驚喜的是，RZV 的效果比 ZVL 還好：打兩劑 RZV 的人，5 年后癡呆風(fēng)險比打 ZVL 的低 18%（RR=0.82，95% CI=0.69-0.98）。這也和之前的認知一致 ——RZV 是新一代疫苗，防帶狀皰疹的效果本身就比 ZVL 強（臨床實驗中 RZV 防帶狀皰疹效力 90% 以上，ZVL 只有 38%-70%）。

3. 疫苗保護力會 “過期”，癡呆風(fēng)險也會 “回來”

不過有個點要注意：ZVL 的保護力會隨時間衰減。研究跟蹤了 15 年發(fā)現(xiàn)，ZVL 防帶狀皰疹的效果在 10 年后幾乎消失，而它降低癡呆風(fēng)險的效果也跟著 “縮水”—— 隨著疫苗保護力下降，癡呆風(fēng)險慢慢回升到和沒打疫苗的人差不多（相對風(fēng)險 RR 接近 1.0）。

下面這個圖就展示了這種 “同步衰減”：橙色線是 ZVL 防帶狀皰疹的效果，藍色線是防癡呆的效果，兩條線趨勢幾乎一致，相關(guān)系數(shù)（Pearson’s R）達到 0.59，說明兩者關(guān)聯(lián)性很強。

圖4 ZVL 保護力隨時間衰減圖

注：Y 軸是 “相對風(fēng)險（ZVL/PPSV23）”，小于 1 表示疫苗組風(fēng)險更低；X 軸是隨訪時間（年）。虛線是 “無效果線（RR=1.0）”，當(dāng)曲線接近這條線，說明疫苗效果消失。

研究團隊推測，這可能是因為疫苗只是 “延緩” 了癡呆進程，而不是 “阻止”—— 在疫苗保護力強的時候，病毒不激活，大腦傷害變慢；但一旦保護力下降，病毒重新活躍，癡呆進程又會加速。

4. 這兩類人打疫苗，防癡呆效果更明顯

還有個很重要的發(fā)現(xiàn)：女性和老年人（尤其是 80 歲以上）這類 “帶狀皰疹高風(fēng)險人群”，打疫苗后降癡呆的效果更突出。

比如：

50 歲以上女性打 ZVL，3 年癡呆風(fēng)險比打肺炎疫苗的低 35%（普通人群是 33%），5 年低 31%（普通人群是 27%）；

80-89 歲女性打兩劑 RZV，3 年癡呆風(fēng)險低 39%（普通人群是 27%），5 年低 27%（普通人群是 17%）。

這很好理解：這類人本身 VZV 再激活的風(fēng)險高，大腦也更脆弱，所以疫苗帶來的 “保護收益” 自然更大。下面這個圖就是 80-89 歲女性打 RZV 和肺炎疫苗的癡呆風(fēng)險對比：

圖5 高風(fēng)險人群疫苗效果對比圖

三、研究靠譜嗎？看看它的 “底氣” 和 “遺憾”1. 為啥這研究可信度高？

首先是數(shù)據(jù)量大：1 億多人的真實就醫(yī)記錄，比之前的小樣本研究更有說服力；其次是控制嚴格：近 400 個影響因素都匹配了，還用水痘疫苗和肺炎疫苗對比，排除了 “健康人群更愛打疫苗” 的干擾；最后是結(jié)果一致：不管是看病毒激活次數(shù)，還是疫苗類型、劑量、時間，結(jié)論都指向 “VZV 再激活增加癡呆風(fēng)險，疫苗能降低風(fēng)險”，沒有矛盾。

2. 還有哪些問題沒解決？

當(dāng)然，研究也不是完美的。比如：

它是回顧性研究：只能看 “過去發(fā)生的事”，不能像臨床試驗?zāi)菢与S機分組，所以沒法 100% 確定 “VZV 再激活就是癡呆的直接原因”（可能還有沒發(fā)現(xiàn)的因素在中間起作用）；

RZV 隨訪時間短：RZV2017 年才在美國上市，目前最多只有 6 年隨訪數(shù)據(jù)，長期效果還得等；

沒考慮遺傳因素：比如 APOE 基因（阿爾茨海默病的風(fēng)險基因）沒納入分析；

沒研究 “亞臨床再激活”：有些 VZV 再激活不會長帶狀皰疹（叫 “亞臨床再激活”），這類激活會不會增加癡呆風(fēng)險，還不清楚。

四、普通人該怎么做？給中老年人的實在建議

雖然研究還有局限，但對咱們普通人（尤其是中老年人）來說，已經(jīng)有很明確的指導(dǎo)意義了：

50 歲以上人群，優(yōu)先打帶狀皰疹疫苗：尤其是女性、有基礎(chǔ)?。ū热缣悄虿?、心血管病）的人 —— 不僅能防帶狀皰疹的劇痛，還可能降低癡呆風(fēng)險。如果能選，優(yōu)先選 RZV，并且按推薦打夠兩劑（通常兩劑間隔 2-6 個月）；

打了 ZVL 的人，注意隨訪：如果之前打了 ZVL，超過 10 年的話，可以咨詢醫(yī)生要不要補打（目前還沒有統(tǒng)一的補種指南，但可以關(guān)注后續(xù)研究）；

長過帶狀皰疹的人，別掉以輕心：尤其是反復(fù)長的，要更關(guān)注自己的認知狀態(tài)（比如記東西、算題有沒有變慢），定期做認知篩查；

別忽視 “免疫力”：VZV 再激活的核心誘因是免疫力下降，所以平時規(guī)律作息、適度運動、均衡飲食，保持免疫力穩(wěn)定，也是預(yù)防的關(guān)鍵。

五、總結(jié)

這次的研究，相當(dāng)于給咱們提了個醒：那個小時候長水痘留下的 “潛伏病毒”，可能是癡呆的 “隱形威脅”；但好在，我們有簡單的干預(yù)辦法 —— 打帶狀皰疹疫苗。雖然它不能完全 “杜絕” 癡呆風(fēng)險，但能把一個 “不可控” 的風(fēng)險，變成 “可預(yù)防” 的，這對越來越多的中老年人來說，已經(jīng)是很寶貴的消息了。

希望未來能有更多研究，把 VZV 和癡呆的因果關(guān)系徹底搞清楚，也期待有更長效的疫苗出現(xiàn) —— 讓咱們既能遠離帶狀皰疹的痛，也能更安心地守護大腦健康。

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撰寫| 藥時空

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice