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叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNFs）是1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的主要臨床特征之一，目前手術(shù)仍然是治療PNF的標準療法；然而，由于其分布廣泛且經(jīng)常累及主要器官，手術(shù)存在一定局限性，為此研究者開始探索藥物治療在PNFs中的應(yīng)用，這方面正受到越來越多的關(guān)注。近期一項發(fā)表于《Journal of Korean Neurosurgical Society》的綜述文章，聚焦NF1相關(guān)PNFs的臨床診療現(xiàn)狀，系統(tǒng)整合了手術(shù)、藥物等多類治療手段的臨床證據(jù)，為PNFs這一兼具復(fù)雜性與危害性的疾病，提供了全面且務(wù)實的診療參考框架[1]。

疾病本質(zhì)：從分子根源到臨床風險的全面認知

據(jù)文獻統(tǒng)計，NF1 的發(fā)病率約為1/3000~1/3500，不受性別、種族差異影響。神經(jīng)纖維瘤是NF1的特征性表型，是一種發(fā)生于外周神經(jīng)的良性腫瘤，由神經(jīng)纖維、施旺細胞和成纖維細胞等多種成分組成。PNFs 可發(fā)生于50%的NF1 患者，成為影響患者生活質(zhì)量與健康預(yù)后的核心癥結(jié)[1]。

從臨床特征來看，PNFs的生長情況較為復(fù)雜，在幼兒期生長迅速，但生長機制和自然史不明，生長速率個體差異大。基于磁共振成像（MRI）評估，可將PNFs的生長模式劃分為三期：

• 一期 ：非侵襲性腫瘤，緩慢生長，局限于真皮和皮下組織。

• 二期 ：相對侵襲性和廣泛，但不侵犯肌肉或深層組織。

• 三期 ：最侵襲性的類型，邊界不清。

盡管PNFs本質(zhì)為良性腫瘤，但并非“絕對安全”，臨床上更需重視的是PNFs還可發(fā)生癌前病變與惡性轉(zhuǎn)化：

• 癌前病變即不典型神經(jīng)纖維瘤（ANFs），具有細胞異型性、細胞密集、結(jié)構(gòu)改變或有絲分裂指數(shù)增高等至少兩個特征，分子上表現(xiàn)為 CDKN2A/2B 丟失，檢測或懷疑 PNFs 中 ANFs 較為困難；

• 惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNSTs）則是PNFs或ANFs惡性轉(zhuǎn)化的最終階段，與PNFs 和ANFs不同，具有更復(fù)雜的突變譜，常涉及多梳蛋白復(fù)合體2組分的失活改變，伴隨組蛋白 H3K27 三甲基化缺失和廣泛的染色體不穩(wěn)定性，包括廣泛的拷貝數(shù)變異。MPNSTs 是具有高復(fù)發(fā)傾向和治療抵抗性的高度侵襲性肉瘤，約10%的NF1 患者一生中會被診斷為MPNSTs，其5年生存率僅35%~50%。

圖1 由施萬細胞向MPNST的惡性轉(zhuǎn)化由逐步的分子改變所驅(qū)動[1]

基于上述NF1-PNFs的生長特征，PNFs主要的治療關(guān)注點源于其占位效應(yīng)所引起的神經(jīng)系統(tǒng)受累。由于病變范圍廣泛，這些腫瘤可導(dǎo)致疼痛或引發(fā)功能性障礙。除對癥狀區(qū)域進行手術(shù)切除外，應(yīng)考慮針對廣泛性病變進行系統(tǒng)性治療。同時應(yīng)優(yōu)先考慮精確檢測并預(yù)防癌前病變及惡性病變。

治療體系：多手段協(xié)同下的臨床選擇與局限

針對PNFs的疾病管理，該篇綜述總結(jié)了三大要點[1]：

• 評估生長率及臨床癥狀潛力：為管理 PNFs，評估其生長率及即將出現(xiàn)的臨床癥狀至關(guān)重要，但因其廣泛且異質(zhì)的性質(zhì)，治療前準確檢查難度較大。

• 影像學(xué)檢查：依據(jù)ERN GENTURIS腫瘤監(jiān)測指南，兒童向成年過渡期間至少需進行一次全身MRI檢查，若有內(nèi)部PNFs，根據(jù)多學(xué)科團隊討論，考慮每1至3年進行一次MRI隨訪；若PNF出現(xiàn)癥狀，可將影像檢查間隔縮短至每6至12個月一次；若懷疑惡性轉(zhuǎn)變，應(yīng)立即進行MRI聯(lián)合PET，之后每6個月進行一次監(jiān)測，并考慮活檢。

• 年齡的影響：年輕時腫瘤生長更快，是影響決策的關(guān)鍵因素，兒童NF1患者PNFs 生長速度超過體重增長速度，意味著其生長并非僅因正常發(fā)育，所以與成人相比，兒童NF1患者可能需要更頻繁治療。

在治療方式的選擇上，手術(shù)仍發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但口服MEK抑制劑的治療價值日益凸顯，其他藥物以及放療等替代療法至今未顯示出顯著效果。

▌手術(shù)治療：傳統(tǒng)核心方案的“適用性與挑戰(zhàn)”

自PNFs被臨床認識以來，手術(shù)一直是其治療的核心手段，但手術(shù)治療并非 “萬能方案”，受限于PNFs的解剖特性與生長模式，其治療面臨挑戰(zhàn)。因此在手術(shù)指征/決策、療效與安全性等方面仍需謹慎評估[1]：

• 手術(shù)是NF1患者（PNFs及MPNSTs）的標準治療，但因腫瘤位置深、與重要結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，多數(shù)PNFs難以徹底清除，術(shù)后并發(fā)癥較多，如神經(jīng)損傷和血管損傷。

• 手術(shù)雖可緩解局部癥狀，但約40%~50%的PNFs術(shù)后會復(fù)發(fā)，難以從根本上阻止疾病進展或?qū)崿F(xiàn)全身療效。

• 手術(shù)決策需結(jié)合腫瘤位置、大小、生長速度、邊界特征及惡變風險，同時必須考慮患者整體健康狀況。

• 及早識別和切除ANFs有助于降低惡變風險，需經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生進行神經(jīng)保護性手術(shù)。

• 脊柱旁PNFs常因壓迫神經(jīng)產(chǎn)生癥狀，手術(shù)可明顯改善神經(jīng)功能；眼眶周PNFs，特別在視力受損或面容影響時，可考慮多學(xué)科聯(lián)合手術(shù)。

• 對無法手術(shù)或惡變風險高的病灶，活檢是關(guān)鍵，診斷更依賴影像學(xué)提示（如腫瘤突增、SUV升高等）。

• 預(yù)防和整形性手術(shù)雖可嘗試，但目前療效仍不明確。

▌藥物治療：靶向通路探索下的多元化進展

隨著分子生物學(xué)研究的深入，PNFs的藥物治療逐步形成了以靶向RAS-MAPK通路為核心，多類藥物協(xié)同探索的格局。在已獲批的藥物中，MEK1/2抑制劑是目前臨床證據(jù)相對充分的類別，其通過抑制RAS-MAPK通路中的MEK1/2激酶，阻斷PNFs生長的核心信號傳導(dǎo)。

臨床研究顯示，在針對 NF1-PN患兒的獨立研究中，司美替尼分別在68% 的受試者中顯示出部分緩解 (PR)（瘤灶體積減少≥20%）[2]。治療過程中多數(shù)不良反應(yīng)相對輕微且可逆，包括消化系統(tǒng)癥狀、肌酸激酶輕度增加、黏膜炎、疲勞、甲溝炎和皮疹[3]。但其治療仍存在一定局限性，在部分因不良反應(yīng)調(diào)整劑量的患者中，PNF可能緩慢再生長，需持續(xù)使用以維持抑制效果[4]，此外Ⅰ期和Ⅱ期研究均非隨機對照試驗，且大多數(shù)研究集中于PNF患兒，而這些患兒的腫瘤生長速度往往比成人更快。

另一項研究報道了另一種 MEK1/2抑制劑luvometinib在NF1-PN患兒中的有效性和安全性的中期研究報告，該研究納入19例NF1-PN患兒，中位隨訪時間8個月（范圍2~14個月）。經(jīng)治后42%（8/19）的患者（29.9%-59.6%）腫瘤體積減少達20%，1例患者（5%）因疾病進展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例（36.8%）患者未達到“腫瘤縮小20%”的目標（5%~18.6%）。最常見的不良反應(yīng)為白蛋白降低（11例）、無癥狀肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例），除1例3級（CTCAE 5.0）不良事件腫瘤外，無其他3級以上不良反應(yīng)或嚴重不良反應(yīng)。該研究表明該藥物在NF1-PN患兒中具備一定療效，未來仍需開展更多研究評估其有效性和長期不良反應(yīng)[5]。

除 上述已獲批藥物外，多種潛在藥物仍處于臨床試驗階段，形成了多元化的探索方向：

• 其他MEK抑制劑：曲美替尼（PR率46%）[6]、米達替尼（42%）[7]、比美替尼（兒童70%、成人65%）[8]。

• 酪氨酸激酶抑制劑 ：伊馬替尼在體積較?。ā?0mL）的PNFs中顯示出部分緩解[9]，cabozantinib通過調(diào)節(jié)PNF微環(huán)境對部分患者有效[10]。

• 干擾素：peginterferon-α-2b雖進入Ⅱ期研究，但僅顯示出少見的部分緩解[11]。

在其他療法方面，放療在PNFs治療中的應(yīng)用始終存在爭議，臨床地位相對有限。而替代療法，如維生素 D、魚油、姜黃/姜黃素、蜂膠、大麻衍生物以及地中海飲食等作為營養(yǎng)藥物被廣泛討論和用于管理疼痛，或能縮小PNF體積，但支持其對PNFs治療有效的證據(jù)有限[1]。

結(jié)語

NF1-PNFs的診療現(xiàn)已形成多手段協(xié)同體系。手術(shù)作為標準方案，仍需依腫瘤情況與患者健康個體化決策。以MEK抑制劑為代表的靶向藥，為不可手術(shù)的癥狀性PNFs患者提供新選擇，其他在研藥仍處于試驗階段。未來需通過更多研究，解決藥物長期應(yīng)用、成人方案優(yōu)化等問題，進一步平衡療效與安全性，完善PNFs診療路徑。

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[5] Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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[9] Porter DE, Prasad V, Foster L, et al. Survival in malignant peripheral nerve sheath tumours: a comparison between sporadic and neurofibromatosis type 1-associated tumours. Sarcoma 2009 : 756395, 2009.

[10] Fisher MJ, Shih CS, Rhodes SD, Aet al. Cabozantinib for neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas: a phase 2 trial. Nat Med 27 : 165-173, 2021.

[11] Jakacki RI, Dombi E, Steinberg SM, et al. Phase II trial of pegylated interferon alfa-2b in young patients with neurofibromatosis type 1 and unresectable plexiform neurofibromas. Neuro Oncol 19 : 289-297, 2017.

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