撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

Z-RNA是 RNA 的一種非典型、高能左旋雙螺旋構(gòu)象，通常在特定條件下短暫形成，結(jié)構(gòu)更不穩(wěn)定且扭曲，像鋸齒狀，與最常見的右旋A 型構(gòu)象（即標準 RNA 結(jié)構(gòu)）截然不同。

單純皰疹病毒 1 型（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）會引發(fā)Z 型核酸結(jié)合蛋白-1（ZBP1）介導(dǎo)的細胞死亡。ZBP1由Z-RNA激活，之前認為，在 HSV-1 和 IAV 感染期間，觸發(fā) ZBP1 的 Z-RNA 源自這兩種病毒。

然而，一項最新研究顛覆了上述觀點，實際上，在感染HSV-1和IAV這兩種人類病原體后，宿主細胞編碼的 Z-RNA 是主要的且足以激活 ZBP1 的配體。

該研究于 2025 年 10 月 13 日在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature加速上線，論文題為：Host cell Z-RNAs activate ZBP1 during virus infections（宿主細胞的 Z-RNA 在病毒感染期間激活 ZBP1）。

這項研究表明，宿主細胞因病毒感染導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄終止中斷（DoTT）而生成的細胞Z-RNA是真正的ZBP1配體，并將 ZBP1 激活的細胞死亡定位為宿主細胞對抗病毒破壞細胞轉(zhuǎn)錄的一種防御機制。

四川大學(xué)華西醫(yī)院張霆研究員 、美國 Fox Chase 癌癥中心Siddharth Balachandran、俄羅斯國家研究型高等經(jīng)濟大學(xué)Alan Herbert、德國維爾茨堡大學(xué)Lars D?lken為論文共同通訊作者，Yin Chaoran、Guo Hongyan等人為共同第一作者。

該研究揭示了一種宿主細胞抗病毒防御新機制——當單純皰疹病毒 1 型（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）感染細胞時，宿主細胞會產(chǎn)生 Z-RNA 以激活ZBP1蛋白，進而引發(fā)細胞死亡，以限制病毒的復(fù)制和傳播。

該研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

1、Z-RNA 的來源并非病毒，而是宿主自身：此前學(xué)界認為，激活 ZBP1 的是病毒自身的 Z-RNA。但該研究證實，宿主細胞自身產(chǎn)生的 Z-RNA才是激活 ZBP1 的主要且充分的配體。

2、病毒如何誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生 Z-RNA：病毒通過其特定蛋白（HSV-1 的ICP27 蛋白，IAV 的NS1 蛋白）引起宿主細胞的轉(zhuǎn)錄終止中斷（DoTT）。導(dǎo)致新生成的宿主 pre-mRNA 無法完成由切割和 CPSF 介導(dǎo)的 3' 端加工過程。這些異常的宿主 mRNA 片段（尤其來源于基因間的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件）更容易形成不穩(wěn)定的Z 構(gòu)象（Z-RNA），從而被 ZBP1 識別。

研究團隊進一步證明，缺乏 ICP27 或 NS1 的突變病毒，無法誘發(fā) DoTT，也就無法促使宿主細胞中 Z-RNA 的積累，從而減弱對 ZBP1 的激活。反之，如果單獨在細胞中表達 ICP27 或 NS1，或者用藥物直接抑制 CPSF，即使沒有病毒感染，也能誘導(dǎo) Z-RNA 積累并激活 ZBP1。

總的來說，這項研究將ZBP1 介導(dǎo)的細胞死亡定位為宿主細胞對抗病毒破壞細胞轉(zhuǎn)錄的一種防御機制。當病毒試圖“劫持”細胞的轉(zhuǎn)錄機器來為自己服務(wù)時，細胞通過感知這一破壞行為（DoTT）所產(chǎn)生的副產(chǎn)物（宿主 Z-RNA），啟動“自毀”程序，與入侵的病毒“同歸于盡”，從而保護其他未感染的細胞。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09705-5