在癌癥治療領(lǐng)域，化療耐藥是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者療效不佳、預(yù)后惡化的核心瓶頸之一?；熌退幉粌H與腫瘤細(xì)胞本身有關(guān)，還受腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間相互作用的調(diào)控。

近日，江南大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤研究所黃朝暉教授 /殷媛研究員團(tuán)隊(duì)在Oncogene在線發(fā)表了題為RAB22A triggers intercellular chemoresistance transmission in colorectal cancer by promoting exosome release via the PKM2-pSNAP23 axis的研究性論文，為逆轉(zhuǎn)化療耐藥提供了新策略。本研究揭示了小G蛋白RAB22A不僅直接促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的化療耐藥，還通過促進(jìn)富含RAB22A-PKM2的外泌體分泌，間接誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中其他結(jié)直腸癌細(xì)胞獲得性耐藥，從而引發(fā)細(xì)胞間化療耐藥傳播。

早期的一項(xiàng)研究中，該研究團(tuán)隊(duì)曾鑒定 RAB22A 為 結(jié)直腸癌的 促癌 基因 ，可誘導(dǎo)結(jié)直腸化療耐藥，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但具體下游機(jī)制不清楚（ Clinical Cancer Research, 2014 ）。此后， RAB22A 的 高表達(dá)已被廣泛 報(bào)道 是多種癌癥類型的不良預(yù)后指標(biāo)和潛在 促癌因素 。 在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) RAB22A 在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，尤其是在化療耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞中，表達(dá)升高與外泌體分泌增加和化療耐藥增強(qiáng)有關(guān)。在機(jī)制上， RAB22A 通過抑制 PKM2 的泛素化和降解，進(jìn)而促進(jìn)突觸體相關(guān)蛋白 23 （ SNAP-23 ）的磷酸化，從而增加外泌體的分泌。 PKM2 是糖酵解關(guān)鍵酶， RAB22A 可與 PKM2 直接結(jié)合，通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 PKM2 的泛素化位點(diǎn)，顯著抑制 PKM2 的泛素化水平，進(jìn)而減少 PKM2 被降解的概率，使其在細(xì)胞內(nèi)的蛋白量累積增加。 SNAP-23 是調(diào)控囊泡與細(xì)胞膜融合的關(guān)鍵蛋白，其 “磷酸化激活” 是外泌體釋放的必要條件。研究證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)累積的 PKM2 可通過其激酶活性，直接磷酸化 SNAP-23 的 Ser95 位點(diǎn)——當(dāng) PKM2 表達(dá)增加時(shí)， SNAP-23 的磷酸化水平提升；而抑制 PKM2 后， SNAP-23 磷酸化顯著降低，外泌體分泌也隨之減少。耐藥結(jié)直腸癌細(xì)胞分泌的外泌體中，不僅富含 RAB22A ，還攜帶了被 RAB22A 保護(hù)的“穩(wěn)定 PKM2 ”。當(dāng)這些外泌體被敏感細(xì)胞吞噬后，其攜帶的 RAB22A 與 PKM2 會(huì)進(jìn)入敏感細(xì)胞，一方面通過上述“抑制 PKM2 降解→激活 SNAP-23 ”的通路，促進(jìn)敏感細(xì)胞自身分泌外泌體；另一方面直接增強(qiáng)敏感細(xì)胞的耐藥能力，最終使敏感細(xì)胞“獲得”化療耐藥表型。

總之，本研究在前期“ RAB22A 促癌”的基礎(chǔ)上，首次將其與結(jié)直腸癌化療耐藥關(guān)聯(lián)，通過清晰的分子機(jī)制，揭示了“細(xì)胞間通訊介導(dǎo)耐藥”的新規(guī)律；同時(shí)提示了循環(huán)外泌體 RAB22A/PKM2 的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。既豐富了結(jié)直腸癌耐藥的理論體系，也為臨床“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)療效、靶向逆轉(zhuǎn)耐藥”提供了切實(shí)可行的新策略。

黃朝暉研究員和殷媛研究員 為論文共同通訊作者， 殷媛研究員和明亮醫(yī)師（現(xiàn)就職于亳州市人民醫(yī)院） 為論文 共同 第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41388-025-03566-y

制版人：十一

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