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KEYNOTE-905研究結(jié)果亮相ESMO，EFS與OS雙雙獲益

撰文 | Key

引言

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）是一類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌，具有顯著的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傾向。對(duì)于不適合順鉑治療的患者而言，目前治療手段有限，預(yù)后普遍較差。在2025年10月17日至21日于德國(guó)柏林舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，來(lái)自比利時(shí)安特衛(wèi)普大學(xué)的Christof Vulsteke教授報(bào)告了KEYNOTE-905研究的結(jié)果。該研究旨在評(píng)估圍手術(shù)期應(yīng)用維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗作為新輔助及輔助治療，用于不適合順鉑治療的MIBC患者的療效與安全性。本文特將精華內(nèi)容進(jìn)行匯總整理，以饗讀者。

圖1 Christof Vulsteke教授ESMO大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)

EV+Pembro聯(lián)合方案：為順鉑不耐受MIBC患者圍手術(shù)期治療破局帶來(lái)新希望

Christof Vulsteke教授指出，MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案通常包括新輔助順鉑化療，繼以根治性膀胱切除術(shù)（RC）及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（PLND）。然而，約50%的MIBC患者因受限于Galsky標(biāo)準(zhǔn)，如腎功能不全、聽(tīng)力損失或周?chē)窠?jīng)病變等因素，不適合接受順鉑治療。此類(lèi)患者通常年齡較高、全身狀態(tài)較差且合并癥較多，因此治療選擇十分有限，且針對(duì)不適合順鉑治療的MIBC患者，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的新輔助治療方案。

現(xiàn)有有限的研究資料顯示，對(duì)于不適合順鉑治療的患者，若僅接受RC與PLND，其預(yù)后通常較差，這凸顯了該群體存在的顯著未滿足的臨床需求。在此之前，尚無(wú)III期臨床試驗(yàn)證據(jù)表明圍手術(shù)期系統(tǒng)性治療能為這類(lèi)患者帶來(lái)生存獲益。維恩妥尤單抗（EV）是一種靶向Nectin-4的抗體藥物偶聯(lián)物，而帕博利珠單抗（Pembro）則為PD-1抑制劑，兩者聯(lián)合方案在晚期尿路上皮癌中已顯示出具有前景的抗腫瘤活性?；诖?，KEYNOTE-905研究旨在評(píng)估EV聯(lián)合Pembro作為圍手術(shù)期治療方案，用于不適合順鉑治療的MIBC患者的療效與安全性。

眾望所歸！EV+Pembro圍手術(shù)期治療顯著降低MIBC患者60%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)！

研究方法

KEYNOTE-905研究納入臨床分期為T(mén)2-T4aN0M0或T1-T4aN1M0、尿路上皮組織學(xué)成分≥50%、依據(jù)Galsky標(biāo)準(zhǔn)判定為不適合或主動(dòng)拒絕順鉑治療、且ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0-2的成年患者。隨機(jī)分組按順鉑不適合性、臨床分以及地區(qū)進(jìn)行分層。試驗(yàn)組患者接受為期3個(gè)周期的圍手術(shù)期治療，具體方案為：EV（1.25 mg/kg，靜脈注射，第1、第8天）聯(lián)合Pembro（200 mg，靜脈注射，每3周一次）作為新輔助治療，隨后行RC+PLND，術(shù)后繼續(xù)接受EV聯(lián)合Pembro的輔助治療；對(duì)照組患者則僅接受RC+PLND（圖2）。

研究主要終點(diǎn)為盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的無(wú)事件生存期（EFS）。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、病理學(xué)完全緩解率（pCR）以及其他安全性指標(biāo)和基于pCR狀態(tài)的EFS分析。

圖2 KEYNOTE-905研究流程圖

本研究共隨機(jī)入組344例患者，其中170例分配至EV + Pembro組，174例分配至對(duì)照組。截至數(shù)據(jù)截止日期（2025年6月6日），中位隨訪時(shí)間為25.6個(gè)月（范圍：11.8–53.7個(gè)月）（圖3）。

圖3 參與者分組情況

基線特征

兩組患者的基線臨床特征基本平衡。其中，EV+Pembro組的中位年齡為74.0歲，對(duì)照組為72.5歲。大多數(shù)患者為男性，ECOG體能狀態(tài)評(píng)分集中在0-1分，且依據(jù)Galsky標(biāo)準(zhǔn)被判定為不適合順鉑治療。此外，兩組在PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）和腫瘤分期方面的分布也較為相似（圖4）。

圖4 患者的基線特征

EFS

主要結(jié)果顯示，EV+Pembro組的中位EFS尚未達(dá)到，而對(duì)照組為15.7個(gè)月。在EFS率方面，EV+Pembro組12個(gè)月和24個(gè)月的EFS率分別為77.8%和74.7%，顯著高于對(duì)照組的55.1%和39.4%（HR 0.40，95% CI：0.28–0.57，單側(cè)P<0.0001），表明EV+Pembro治療可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%（圖5）。

圖5 KEYNOTE-905研究EFS結(jié)果

在關(guān)鍵亞組分析中，EV + Pembro在所有亞組中均顯示出一致的EFS改善，包括年齡、性別、ECOG體能狀態(tài)、地區(qū)、順鉑不適合狀態(tài)、PD-L1 CPS、腫瘤分期和肌酐清除率等亞組（圖6）。

圖6 EFS在關(guān)鍵亞組中的結(jié)果

OS

EV+Pembro組的中位OS尚未達(dá)到，對(duì)照組為41.7個(gè)月。在生存率方面，EV + Pembro組12個(gè)月和24個(gè)月的OS率分別為86.3%和79.7%，均優(yōu)于對(duì)照組的75.7%和63.1%（HR 0.50，95% CI：0.33–0.74，單側(cè)P=0.0002），表明EV+Pembro治療可顯著降低50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖7）。在關(guān)鍵亞組分析中，EV+Pembro方案在所有預(yù)設(shè)亞組均表現(xiàn)出與總體人群一致的OS獲益趨勢(shì)。

圖7 KEYNOTE-905研究OS結(jié)果

pCR

EV+Pembro組的pCR率為47.1%（80/170），與對(duì)照組的47.7%（83/174）在數(shù)值上相近。盡管如此，EV+Pembro組仍表現(xiàn)出顯著延長(zhǎng)的EFS，提示該圍手術(shù)期治療方案不僅對(duì)達(dá)到pCR的患者有效，也可能使未達(dá)到pCR的患者獲得生存獲益。

圖8 KEYNOTE-905研究pCR結(jié)果

EV+Pembro方案安全性總體可控，治療相關(guān)死亡率低至1%

安全性結(jié)果顯示，EV+Pembro組中有99%的受試者報(bào)告了至少一次治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE），而在單純手術(shù)的對(duì)照組中，這一比例為74%。3級(jí)或4級(jí)TEAE在EV+Pembro組中更為常見(jiàn)，發(fā)生率為56%，對(duì)照組為21%。此外，EV+Pembro組中有5%的受試者因TEAE導(dǎo)致治療終止，對(duì)照組為1%。

常見(jiàn)不良事件包括周?chē)窠?jīng)病變、疲勞、皮疹及消化道相關(guān)事件。在安全性嚴(yán)重結(jié)局方面，EV+Pembro組報(bào)告了2例（1%）與治療相關(guān)的死亡事件，對(duì)照組則未觀察到治療相關(guān)死亡。進(jìn)一步對(duì)手術(shù)相關(guān)階段的不良事件進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，EV+Pembro組中3級(jí)及以上TEAE發(fā)生率為35.6%，低于對(duì)照組的45.9%。

圖9 KEYNOTE-905研究整體安全性總結(jié)

小結(jié)

Christof Vulsteke教授在報(bào)告中總結(jié)指出：“KEYNOTE-905研究結(jié)果支持將EV聯(lián)合帕博利珠單抗作為不適合順鉑治療的MIBC患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該方案不僅填補(bǔ)了當(dāng)前臨床治療的空白，也為這類(lèi)患者提供了兼具顯著療效與可行性的圍手術(shù)期治療選擇?！?/p>

從機(jī)制層面看，維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗的聯(lián)合可能通過(guò)多重機(jī)制協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果：一方面，維恩妥尤單抗可精準(zhǔn)靶向高表達(dá)Nectin-4的腫瘤細(xì)胞，直接誘導(dǎo)細(xì)胞毒性效應(yīng)；另一方面，帕博利珠單抗通過(guò)阻斷PD-1通路，激活并促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)與功能恢復(fù)，二者聯(lián)合有望實(shí)現(xiàn)免疫微環(huán)境重塑與腫瘤細(xì)胞的深度清除。

該研究的成功不僅為臨床實(shí)踐確立了新標(biāo)準(zhǔn)，也為進(jìn)一步探索免疫聯(lián)合靶向治療在其他分期及類(lèi)型膀胱癌中的應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)，標(biāo)志著膀胱癌圍手術(shù)期治療進(jìn)入新的階段。

參考文獻(xiàn)：

[1] Christof Vulsteke et al. Perioperative Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Participants With Muscle-invasive Bladder Cancer Who Are Cisplatin-ineligible: Phase 3 KEYNOTE-905 Study. 2025 ESMO, LBA2.

責(zé)任編輯：Sheep

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