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雙免+抗血管OS獲益價值迎來確切答案。

撰文 | 山頂上的小石頭

晚期肝細胞癌（HCC）的一線免疫治療一直都是學界探索的熱點問題，基于IMbrave150、HIMALAYA 和CheckMate-9DW研究的結果，靶免聯(lián)合（PD-L1單抗+抗血管生成）或雙免治療（PD-L1單抗+CTLA-4單抗）均被證實為治療不可切除HCC（uHCC）的一線免疫治療標準方案。然而，無論是哪種治療方案，患者的生存境況仍然未實現(xiàn)根本改善，僅有部分患者能夠實現(xiàn)長期生存，臨床上存在著巨大的治療需求未被滿足。

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會于德國柏林當?shù)貢r間10月17日正式啟幕，帶來為期5日的學術盛宴。在柏林時間10月18日胃腸腫瘤的Mini Oral環(huán)節(jié)，來自法國里昂第一大學的Philippe Merle教授帶來了II-III期PRODIGE 81/FFCD 2101 - TRIPLET HCC試驗中II期研究的最新結果。該研究評估了阿替利珠單抗（ATEZO）聯(lián)合貝伐珠單抗（BEV）的基礎上，伊匹木單抗單抗（IPI）的加入在不可切除HCC（uHCC）患者一線治療中的療效及安全性，以評估雙免聯(lián)合抗血管生成類藥物在改善晚期HCC患者生存境況中的潛在應用價值。

研究設計直擊晚期HCC一線治療痛點

PRODIGE 81/FFCD 2101 - TRIPLET HCC研究是一項在法國開展的前瞻性、多中心、開放標簽研究，主要納入標準為年齡≥18歲、組織學證實為HCC、符合一線系統(tǒng)治療條件、體能狀態(tài)評分≤1和Child-PughA評分的患者。

研究者按照1：1的比例未入組患者隨機分配治療方案，其中A組為ATEZO 1200mg+BEV 15mg/kg+IPI 1mg/kg，Q3W（共4周期），B組則為ATEZO 1200mg+BEV 15mg/kg，Q3W，為期2年。在II期研究階段并不設置對照組，主要研究終點為A組在前24周內(nèi)根據(jù)研究者采用的RECIST 1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）≥35%，若達到該標準，研究即進入III期階段，以兩組間的總生存期（OS）作為主要終點。II期研究的關鍵次要終點為兩組患者的療效和耐受性 (NC CTC v4.0) 。

未達到主要終點，三聯(lián)療法OS獲益仍有待隨訪

在2023年3月至2024年9月期間，共有36家臨床試驗機構對226例患者進行了隨機分組，并采用改良意向治療（mITT）原則對A組（n=113）和B組（n=113）患者的數(shù)據(jù)進行了分析。A組需≥35例患者達到客觀緩解方可判定II期試驗陽性，但實際情況中僅有34例患者達到該標準（30.1%，80%CI：24.4-36.3）；B組的ORR為27.4%（80%CI：22.0-33.5）。

圖：研究的主要終點

兩組中位隨訪時間分別為12.0個月（A組）和12.5個月（B組），中位OS分別為22.6個月（13.2-NE）vs NE（14.7-NE），無進展生存期（PFS）分別為8.0個月（5.8-10.7）vs 9.6個月（7.6-10.2），疾病進展時間（TTP）分別為10.1個月（7.9-12.1）vs 10.1個月（8.9-20.1），至緩解時間（TTR）分別為3.5個月（1.6-5.5）vs 3.5個月（1.9-3.8），緩解持續(xù)時間（DoR）分別為15.2個月（10.4-NE）vs NE（7.6-NE）。

圖：研究的次要終點

安全性方面，兩組當中1-2級治療相關不良事件（TRAEs）的發(fā)生率分別為79.6%（A組，90/113）和80.5%（B組，91/113），3-4級TRAEs的發(fā)生率分別為44.2%（50/113）和38.9%（44/113），導致治療中斷或推出試驗的患者比例分別為14.2%（16/113）和7.1%（8/113）。其中在A組當中有6例（5.3%）患者出現(xiàn)了5級TRAE，包括2例消化道出血，2例肝衰竭，1級敗血癥以及1例的不明原因，而在B組當中未觀察到5級TRAE。

圖：研究中兩組患者的安全性數(shù)據(jù)對比

以上數(shù)據(jù)表明，該項II期研究并未達到主要終點，兩組患者的療效相當，且B組患者的耐受性更佳。也就是說，在ATEZO+BEV方案的基礎上，低劑量伊匹木單抗單抗（1mg/kg）的加入并未帶來治療獲益的改善。未來需要進一步延長隨訪周期以更準確地評估IPI對OS的影響，尤其是對長期生存患者比例的影響。

總 結

在HIMALAYA試驗中，度伐利尤單抗與Tremelimumab的聯(lián)合可啟動免疫反應，并增強CD8+T淋巴細胞的抗腫瘤活性。根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)，這種PD-L1+CTLA-4+VEGF的三聯(lián)療法未能達到主要終點，考慮到OS數(shù)據(jù)目前尚未成熟，關于IPI對晚期HCC患者OS的影響還需要通過進一步延長隨訪時間來加以確證。雖然低劑量伊匹木單抗（1mg/kg）很可能相較于高劑量（3mg/kg）會產(chǎn)生一定的療效折損，但高劑量帶來的安全性問題仍然需要納入后續(xù)考量。

參考文獻：

[1]Philippe Merle，et al.Adding ipilimumab (IPI) to atezolizumab (ATEZO) plus bevacizumab (BEV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in first-line systemic therapy (1L): PRODIGE 81/FFCD 2101 - TRIPLET HCC.2025 ESMO.1471MO.

責任編輯：Sheep

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