Bold Journeys, Beating Futures

心力衰竭作為各類心血管疾病的終末期階段，明確發(fā)病機制是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。他立足臨床實際問題，從心臟機械應(yīng)力入手，深入解析機械應(yīng)力調(diào)控心力衰竭的內(nèi)在分子機制，為心衰治療提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。本期專訪，讓我們與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院馬宏教授一起回顧他的臨床科研之路，分享他是如何讓臨床與科研融合，在平凡工作中堅守初心。

在心血管科研前沿，青年醫(yī)師不僅是創(chuàng)新生力軍，更是未來突破的關(guān)鍵力量。為充分展現(xiàn)我國心血管領(lǐng)域杰出青年才俊的學(xué)術(shù)風(fēng)采，促進科研經(jīng)驗與思想的深度交流，蘇州工業(yè)園區(qū)東方華夏心血管健康研究院特別策劃系列訪談，邀請Cardiology Plus青年編委會成員及科研領(lǐng)域表現(xiàn)卓越的青年醫(yī)生，分享科研歷程與真知灼見，以期發(fā)揮其榜樣力量，激發(fā)更多青年醫(yī)生的創(chuàng)新熱情，共同推動我國心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)繁榮與進步。

馬宏 教授

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

展青年群星風(fēng)采

筑心血管學(xué)術(shù)銀河

「心路·研途」

PART.

01

解碼心衰機械應(yīng)力，為心衰診療提供有力武器

Q

您長期致力于研究心力衰竭的機械應(yīng)力感知及代謝調(diào)控機制，能否請您與我們分享一下該領(lǐng)域的主要研究內(nèi)容是什么？當初您為何會選擇這一領(lǐng)域作為未來的研究方向？

馬宏教授：心力衰竭是各種心血管疾病的嚴重階段，患病率高且增長速度快，我國患病率約為1.3%，且增幅遠高于全球水平；另一方面，心力衰竭死亡率高，5年死亡率近一半，號稱心血管領(lǐng)域的“癌癥”，帶來極大的個人、家庭和社會經(jīng)濟負擔(dān)，亟須進一步提升疾病精準管理和藥物治療策略。

心力衰竭病理機制復(fù)雜，目前臨床常用藥物主要針對神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，我們希望從不同的視角去尋找和開發(fā)潛在的心力衰竭治療新手段，以期與現(xiàn)有治療手段發(fā)揮協(xié)同作用，實現(xiàn)1+1>2的治療效果。通過前期的臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心臟應(yīng)力是導(dǎo)致心力衰竭心血管事件的關(guān)鍵因素，于是在隨后的研究生、博士后以及后續(xù)的工作中我們一直圍繞“機械應(yīng)力導(dǎo)致心力衰竭的分子機制”開展研究，主要工作包括五個方面，即機械應(yīng)力類型、感受器、信號調(diào)控機制、病理生理學(xué)效應(yīng)及其轉(zhuǎn)化研究。我們發(fā)現(xiàn)不同的機械應(yīng)力類型，包括牽張力、彈性模量等以不同的方式被感知，參與調(diào)節(jié)心力衰竭等心室重構(gòu)，通過高通量篩選，我們篩選出若干新型機械應(yīng)力感受器，例如機械敏感陽離子通道PIEZO1，通過直接激活NFAT/Calpain信號通路，促進心力衰竭進展，并增加室速室顫等惡性心律失常風(fēng)險，相關(guān)研究發(fā)表在心血管專業(yè)期刊Hypertension、Research等，并獲得High impact paper award of Hypertension，并且通過和藥學(xué)、高分子材料學(xué)專家合作，初步驗證靶向PIEZO1的小分子化合物干預(yù)心力衰竭的可行性，目前正在與藥企合作進一步推進相關(guān)工作。

為了深入解析機械應(yīng)力調(diào)控心力衰竭的內(nèi)在分子機制，我們整合多組學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)機械負荷增加的早期已經(jīng)出現(xiàn)廣泛代謝重構(gòu)，通過代謝組、代謝流分析，通過鎖定磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2（PCK2），證實胞漿-線粒體間的代謝流促進心肌肥厚中合成代謝，加速心室重構(gòu)和心力衰竭進展，相關(guān)成果發(fā)表在心血管專業(yè)期刊Circulation等。未來我們將繼續(xù)深入解析機械應(yīng)力及其代謝調(diào)控的分子機制，為我們干預(yù)心力衰竭病理過程提供更多潛在有效的“武器”。

馬宏教授指導(dǎo)學(xué)生實驗

PART.

02

挖掘心衰患者血壓異質(zhì)性，探索機械應(yīng)力敏感代謝通路

Q

當前在心力衰竭的機械應(yīng)力感知及代謝調(diào)控機制領(lǐng)域，國內(nèi)外有哪些值得關(guān)注的進展？能否請您與我們分享一下您目前最為關(guān)注的研究方向？

馬宏教授：從宏觀到微觀，各種證據(jù)均顯示機械應(yīng)力是心力衰竭中的重要調(diào)控機制。非常有意思的是，血壓作為一種機械應(yīng)力的外在表現(xiàn)，其與心力衰竭的關(guān)系一直廣受關(guān)注，但是心力衰竭患者的血壓管理仍存在爭議，尤其是不同類型心力衰竭是否存在最佳血壓管理目標值仍有待高質(zhì)量臨床證據(jù)。2025 年阜外醫(yī)院進行了一項薈萃分析，匯總 8 項臨床試驗的 28,406 例受試者，發(fā)現(xiàn)縱向血壓與結(jié)局存在非線性、表型特異性的關(guān)聯(lián)，即HFrEF患者中 SBP <120 mmHg與心血管死亡和心衰住院風(fēng)險增加相關(guān)，而 HFmrEF/HFpEF 患者中收縮壓與不良結(jié)局呈現(xiàn) U 型風(fēng)險曲線，提示了不同病理狀態(tài)下機械應(yīng)力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異質(zhì)性和復(fù)雜性，如何在動物模型中復(fù)現(xiàn)并解析潛在分子機制，有可能為我們更加深入理解機械應(yīng)力調(diào)控心力衰竭提供重要研究證據(jù)。

此外，我一直對機械應(yīng)力的感知與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)非常感興趣，因為這將為潛在轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供重要靶點，因此我們研究團隊也在不斷篩選新型機械應(yīng)力感受器并解析其分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。在這一過程中，代謝重構(gòu)遠比我們想象得更早且更廣泛地發(fā)揮作用，因此尋找機械應(yīng)力敏感的代謝調(diào)控通路是我們接下來研究的焦點。

PART.

03

興趣為舟，導(dǎo)師為引，五年磨一劍，青年醫(yī)生的科研與成長

Q

近年來，您發(fā)表了三十余篇SCI，其中不乏Circulation、Cardiovascular Research 等頂級期刊，在您發(fā)表的眾多論文中，哪一篇讓您最為印象深刻？您認為青年醫(yī)生應(yīng)該如何面對科研路上的困難與挑戰(zhàn)？

馬宏教授：我印象最深的是 2019 年以第一作者發(fā)表在 Circulation 的那篇研究心力衰竭代謝重編程的論文。那篇論文的完成前后經(jīng)歷了5年時間，隨著分子機制研究的深入探索，我首次接觸機械應(yīng)力調(diào)控下的 RNA 轉(zhuǎn)錄和代謝調(diào)控，全新的領(lǐng)域充滿巨大的挑戰(zhàn)，除了需要不懈地投入和堅持以外，我感觸最深的是我的博士后導(dǎo)師美國北卡羅萊納大學(xué) McAllister 心臟中心的劉建東教授和錢麗教授當時給予的啟發(fā)性引導(dǎo)、專業(yè)性意見和全方位支持，也正是他們的榜樣作用激勵我堅守并最終完成了所有工作。首先，從他們身上我看到了高度的科研熱情和探索未知領(lǐng)域的激情，也只有這樣才能走過科研的低谷、沙漠甚至無人區(qū)。其次，科學(xué)研究需要包容和探索，他們開放性和平等的科研態(tài)度讓我有足夠的勇氣去試錯，最終那些不合邏輯的靈光一閃也許會大量湮滅，但是留存的可能帶來全新的視角與理念。最后，任何工作的完成都需要從知識到技術(shù)的強力支撐，導(dǎo)師是科研的引路人和最強有力的支撐，他們的學(xué)識、技能、經(jīng)驗和合作者都成為一項課題順利開展的保障。因此，我覺得青年醫(yī)生應(yīng)該尋找一個自己感興趣的方向，而幸運地找到該方向的導(dǎo)師，無疑會助力自身的成長，這樣不論面對實驗失敗還是反復(fù)拒稿，都能持之以恒、堅定地走出屬于自己的科研之路。

PART.

04

從臨床問題出發(fā)，讓臨床與科研交融

Q

您擔(dān)任了美國心臟學(xué)會委員（FACC）、國家自然科學(xué)基金委評審專家等多項重要學(xué)術(shù)任職，對于青年醫(yī)生如何平衡臨床、科研與個人發(fā)展，您有哪些經(jīng)驗和建議？

馬宏教授：臨床醫(yī)生的工作非常繁忙，而且正是臨床技能提升的關(guān)鍵時期，在缺少專門臨床-科研融合式制度保障下，我覺得最重要的可能是如何將臨床與科研緊密聯(lián)系，從日常工作中提出感興趣的臨床問題，并圍繞這一臨床問題開展相關(guān)臨床工作和提升業(yè)務(wù)能力，同時開展科學(xué)調(diào)研，設(shè)計初步的實驗，由淺入深、層層遞進，避免將臨床和科研割裂，更高效地利用有限的時間。在這一過程中，學(xué)校、醫(yī)院、科室和團隊的支持至關(guān)重要，因為科研需要大量時間、人力、物力投入。總之，不論臨床還是科研，都是一個逐步積累的過程，應(yīng)該為自己每一小步的成功喝彩。

PART.

05

善待平凡，堅守不凡，每一項研究都讓人驚艷

Q

您認為作為一名合格的研究者應(yīng)該具備哪些特質(zhì)？結(jié)合您的經(jīng)驗，您會給初入科研領(lǐng)域的年輕研究者哪些建議？

馬宏教授：雖然研究者可能各不相同，都有著屬于自己的特質(zhì)，但每一項成功的研究，都同樣讓人驚艷！如果將基礎(chǔ)科研作為一項長期的工作，可能需要強烈的求知欲、堅忍的意志力、扎實的知識與技能，以及偶爾靈光一閃的幸運。我覺得初入基礎(chǔ)科研領(lǐng)域的同道應(yīng)該學(xué)會善待自己，在努力汲取和積累知識的同時，學(xué)會平和地看待設(shè)計的疏漏、實驗的失敗和研究結(jié)果的“平凡”，但是要有堅守的精神，可能科研中更多的不是激情澎湃，而是學(xué)習(xí)和重復(fù)。

PART.

06

開放獲取，對話權(quán)威，引領(lǐng)心血管研究新方向

Q

作為 Cardiology Plus 期刊的青年編委，您認為（或期待）期刊在推動心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流和創(chuàng)新成果傳播上，可以發(fā)揮哪些作用？您對期刊未來的發(fā)展有何建議或期許？

馬宏教授：Cardiology Plus 期刊是中國心血管領(lǐng)域的權(quán)威英文期刊，而且以開放獲取、同行評議為特點，對讀者非常友好，可以讓我們非常便捷、迅速獲得國際國內(nèi)心血管研究的前沿動態(tài)，讓我們更容易把握領(lǐng)域發(fā)展方向，從而制定或修正自己的研究計劃。我期待未來可以在我們的期刊內(nèi)看到更多“學(xué)術(shù)大?！钡恼撌觯屛覀儗W(xué)科的現(xiàn)狀、前景有更加清晰地認識和理解。

問

答

Q

論文“小白”醫(yī)生想發(fā)第一篇SCI，您會建議他先做什么？

A

我建議可以從感興趣的綜述、案例報道或者薈萃分析入手，幫助理清自己的研究思路或者熟悉投稿流程，每一次的成功都會幫助我們建立科研自信心。

Q

您最常在什么時間段寫論文？

A

時間段不確定，但我喜歡整塊的時間段寫論文，用碎片化的時間修改論文，花費更多的時間在最初的立項調(diào)研。

Q

熬夜時您通常喝什么飲料/吃什么零食“續(xù)命”？

A

我不挑食，完全取決于我們家小家伙囤積的零食類型。

Q

論文寫作時，哪一部分您寫得最快？哪一部分最“煎熬”？

A

我覺得 cover letter 和摘要最煎熬，實驗方法和結(jié)果部分最快。

Q

您最常用到的圖表工具是什么？

A

建東老師讓我從最初樸素版的 PPT 進階到了 Illustrator，美觀的版面絕對令文章增色很多。

Q

研究或投稿不順利時，您如何有效應(yīng)對挫折/進行心理調(diào)適？

A

抓緊時間投下一個雜志永遠是最佳治愈良藥，我更喜歡那些寫清原因的拒稿回復(fù)。

專家簡介

馬宏 教授

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

浙江大學(xué)“百人計劃（臨床）”研究員、博士生導(dǎo)師、心血管內(nèi)科醫(yī)師。國家高層次青年人才項目、浙江省杰青、浙江省 551 衛(wèi)生高層次人才等。美國心臟學(xué)會Fellow（FACC）、中國病理生理學(xué)會心血管專業(yè)委員會委員、浙江省醫(yī)學(xué)會心電生理與起搏分會秘書、浙江大學(xué)青年教授聯(lián)誼會常務(wù)理事等。 從事心力衰竭的基礎(chǔ)研究和臨床診療，尤其是機械應(yīng)力感知及其代謝調(diào)控。作為負責(zé)人承擔(dān)美國心臟協(xié)會 AHA-CDA 項目 1 項、國家自然基金 4 項、浙江省杰出青年科學(xué)基金項目 1 項。發(fā)表 SCI 論文 60 余篇，參編著作 4 本。其中以一作或通訊作者（含共同）發(fā)表論文于Circulation、Advanced Functional Materials（Cover Story）、Cardiovascular Research（Editor's Choice）、Hypertension（High Impact Paper）、Metabolism、EMBO Reports等。獲得浙江省自然科學(xué)獎一等獎（排2）、浙江省科技進步一等獎（排3）、美國普渡大學(xué)“大數(shù)據(jù)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”獎、浙江省心血管青年醫(yī)生研究獎、浙江省住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)內(nèi)科教學(xué)比賽一等獎、浙江大學(xué)新醫(yī)科創(chuàng)新大賽二等獎等。

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