血管衰老是多種老年慢性疾?。ㄈ缧难懿　⒄J(rèn)知衰退等）發(fā)生發(fā)展的共同病理基礎(chǔ)，其核心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙與衰老進(jìn)程加速。在這一過程中，線粒體功能失調(diào)及隨之而來的氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是推動衰老的關(guān)鍵因素。

SIRT3 作為定位在線粒體內(nèi)的主要去乙?；福谡{(diào)控細(xì)胞代謝平衡與抗氧化防御中具有重要作用，然而其在血管內(nèi)皮衰老中的具體下游靶點及作用路徑仍有待明確。

近期，來自絡(luò)病理論創(chuàng)新轉(zhuǎn)化全國重點實驗室的科學(xué)團(tuán)隊在國際知名期刊Phytomedicine上在線發(fā)表了一篇題為“SIRT3 suppresses vascular endothelial senescence via DHRS2 and contributes to the anti-vascular aging effect of Bazi Bushen capsule”的研究性論文。

該研究發(fā)現(xiàn) SIRT3 能夠通過去乙?；揎棽⒓せ钕掠畏肿覦HRS2，進(jìn)而抑制蛋白激酶PKCδ對eNOS Thr495位點的磷酸化及其向線粒體的異常轉(zhuǎn)移，從而維持線粒體功能穩(wěn)態(tài)、減輕氧化應(yīng)激，最終延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老進(jìn)程。

此外，研究證實了創(chuàng)新中藥復(fù)方八子補(bǔ)腎膠囊（BZBS）可通過激活SIRT3-DHRS2信號軸，顯著抑制血管老化表現(xiàn)，為中藥在抗衰老領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的分子級證據(jù)。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn) SIRT3 缺失會顯著降低DHRS2的表達(dá)，并加劇D-半乳糖（D-gal）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮衰老。在衰老的主動脈和內(nèi)皮細(xì)胞中，DHRS2蛋白水平下降，而SIRT3敲除進(jìn)一步加劇了這一現(xiàn)象。同時，SIRT3 缺失促進(jìn)了活性氧（ROS）的生成，增加了eNOS-Thr495位點的磷酸化，并導(dǎo)致解偶聯(lián)的eNOS向線粒體轉(zhuǎn)位，從而加劇了氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙。

進(jìn)一步實驗表明，DHRS2 在抑制內(nèi)皮衰老中起到關(guān)鍵作用。DHRS2 敲除不僅增加了衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）陽性細(xì)胞比例和異染色質(zhì)聚集，還上調(diào)了p53和p21等衰老標(biāo)志蛋白的表達(dá)。此外，DHRS2 缺失誘導(dǎo)線粒體碎片化，破壞線粒體膜電位，并促進(jìn)PKCδ介導(dǎo)的eNOS向線粒體轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致ROS水平顯著上升。而抑制PKCδ活性則可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)，說明 DHRS2 通過調(diào)控PKCδ來維持線粒體穩(wěn)態(tài)和抑制氧化應(yīng)激。

研究還證實 SIRT3 通過直接結(jié)合并去乙酰化 DHRS2 來調(diào)控其表達(dá)和功能。免疫共沉淀實驗顯示 SIRT3 與 DHRS2 存在相互作用，SIRT3 過表達(dá)可降低DHRS2的 乙?；?，而 SIRT3 敲除則增加其乙?；?。此外，DHRS2 的表達(dá)受 SIRT3 調(diào)控，SIRT3 過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)衰老引起的 DHRS2 下降，而 DHRS2 敲除則阻斷了 SIRT3 對內(nèi)皮衰老的保護(hù)作用，表明DHRS2是SIRT3抗衰老功能的下游關(guān)鍵效應(yīng)分子。

值得指出的是，在動物模型中，BZBS表現(xiàn)出顯著的抗血管衰老效果。BZBS治療可下調(diào)衰老相關(guān)蛋白p53和p21的表達(dá)，上調(diào)LaminB1，改善血管重塑，減少膠原沉積和彈性纖維斷裂。這些作用在高劑量BZBS組更為明顯，且與陽性對照藥物雷帕霉素（RAPA）效果相當(dāng)。此外，BZBS顯著上調(diào)主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT3的表達(dá)，并通過 SIRT3-DHRS2 軸抑制MCP-1和CXCL9等衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子的產(chǎn)生。在 Sirt3 基因敲除小鼠中，BZBS的保護(hù)作用幾乎被完全逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步證實了 SIRT3 在BZBS抗衰老機(jī)制中的核心地位。

綜上所述，本研究首次闡明了BZBS作為傳統(tǒng)中藥，通過激活SIRT3-DHRS2-PKCδ信號軸，抑制解偶聯(lián)eNOS向線粒體轉(zhuǎn)位，減輕線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，從而有效延緩血管內(nèi)皮衰老。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了中藥在抗衰老領(lǐng)域的新機(jī)制，也為防治老年血管相關(guān)疾病提供了潛在的靶點和藥物研發(fā)方向。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156571