長(zhǎng)期以來(lái)，中藥注射劑的安全性和療效爭(zhēng)議不斷。隨著最嚴(yán)監(jiān)管到來(lái)，臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將作為核心，一批中藥注射劑要淘汰了。

撰文 | 文慧

要么證明安全有效，要么退出市場(chǎng)。

近日，國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開(kāi)展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱《公告》）。

其中明確提出，擬對(duì)2019年新修訂藥品管理法實(shí)施前已上市的中藥注射劑，按照不同情形分類采取監(jiān)管措施，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)“主動(dòng)評(píng)價(jià)一批、責(zé)令評(píng)價(jià)一批、依法淘汰一批”。

截至目前，我國(guó)已批準(zhǔn)上市的中藥注射劑品種有130余種。但長(zhǎng)期以來(lái)，圍繞其安全性和有效性的爭(zhēng)論不斷，對(duì)中藥注射劑的監(jiān)管逐步收緊，再評(píng)價(jià)工作也歷經(jīng)多次討論。

隨著被業(yè)內(nèi)稱為“史上最嚴(yán)”監(jiān)管的落地，可以預(yù)見(jiàn)的是，部分中藥注射劑將被淘汰。

臨床安全性、有效性是核心問(wèn)題

中藥注射劑備受爭(zhēng)議的核心問(wèn)題，在于其安全性和有效性。

《公告》對(duì)此提出了“進(jìn)一步確證”的要求。通過(guò)上市后研究和評(píng)價(jià)工作，獲得完整和充分的數(shù)據(jù)，提高質(zhì)量可控性，圍繞臨床價(jià)值綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)。

一位醫(yī)藥行業(yè)分析人士表示，《藥品管理法》（2019年修訂）實(shí)施后，并沒(méi)有新增的中藥注射劑上市。這意味著，當(dāng)前所有已上市的中藥注射劑品種均應(yīng)納入此項(xiàng)工作范圍。

《公告》強(qiáng)調(diào)，持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格履行中藥注射劑質(zhì)量安全的主體責(zé)任，主動(dòng)開(kāi)展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)工作。

其中，“是否達(dá)到預(yù)期臨床安全性和有效性”成為關(guān)鍵。

持有人應(yīng)當(dāng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，在開(kāi)展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)前，充分評(píng)估其持有品種是否達(dá)到這一要求。對(duì)未達(dá)到預(yù)期的，持有人可主動(dòng)向國(guó)家藥監(jiān)局提出注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)的申請(qǐng)。

完成中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)后，審評(píng)結(jié)果共有三種，包括獲益大于風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)法判定其獲益/風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，并與之對(duì)列出了后續(xù)監(jiān)管措施。

對(duì)獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的品種，可基于研究結(jié)果相應(yīng)修訂藥品說(shuō)明書、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；

對(duì)無(wú)法判定其獲益/風(fēng)險(xiǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)明確其在規(guī)定時(shí)間內(nèi)繼續(xù)開(kāi)展的研究?jī)?nèi)容；

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的品種，藥品監(jiān)督管理部門依法采取暫停生產(chǎn)銷售、注銷藥品批準(zhǔn)證明文件等措施。

中藥注射劑的上市后研究和評(píng)價(jià)工作，將采用主動(dòng)開(kāi)展與責(zé)令開(kāi)展相結(jié)合的方式，“主動(dòng)開(kāi)展一批、責(zé)令評(píng)價(jià)一批、依法淘汰一批”。

一系列監(jiān)管措施被業(yè)界視為“史上最嚴(yán)”——藥企必須通過(guò)研究和再評(píng)價(jià)來(lái)證明其產(chǎn)品既安全又有效，若不能達(dá)到臨床價(jià)值獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，就將被淘汰。

安全事件不斷，再評(píng)價(jià)重啟

中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)并非新事。

2006年4月，第十屆全國(guó)政協(xié)委員、全國(guó)名中醫(yī)周超凡牽頭20位代表委員提出《關(guān)于重視中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)》的提案，打響了中藥注射劑再評(píng)價(jià)的“第一槍”。

周超凡曾表示，“中藥注射液化學(xué)成分復(fù)雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察、不良反應(yīng)較多，很需要通過(guò)上市后再評(píng)價(jià)為今后的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展提供依據(jù)。”

同年6月1日，原國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)布通告，在全國(guó)范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等7個(gè)注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個(gè)注射劑的各類注冊(cè)申請(qǐng)，并將組織對(duì)該類藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

通告指出，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)顯示，使用魚腥草注射液等7種注射劑后，引發(fā)了過(guò)敏性休克反應(yīng)、全身過(guò)敏反應(yīng)、胸悶心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，明確表明該類藥品存在臨床用藥安全隱患。

不久后，原國(guó)家食藥監(jiān)總局在6月28日發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知（征求意見(jiàn)稿）》中提出，將開(kāi)展安全性和有效性的再評(píng)價(jià)工作，對(duì)療效不確切、存在不良反應(yīng)隱患的中藥注射劑予以淘汰。

中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作的全面正式啟動(dòng)，普遍認(rèn)為始于2009年7月國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》等一系列文件。隨后的2010年，《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》出臺(tái)。

在此背景下，燈盞細(xì)辛注射液、疏血通注射液、參麥注射液、雙黃連注射液、注射用血塞通、紅花注射液、清開(kāi)靈注射液、參芪扶正注射液等中藥注射劑大品種完成了安全性評(píng)價(jià)工作。

也有部分品種逐漸淘汰。

2012年10月底，《關(guān)于擬淘汰部分中藥注射劑品種征求意見(jiàn)的函》出臺(tái)，篩選出了柴辛感冒注射液、穿山龍注射液等11個(gè)臨床使用少、安全性及有效性數(shù)據(jù)不充分、現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)難以保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性的中藥注射劑品種名單并擬淘汰。

“但后續(xù)進(jìn)展寥寥，此后，相關(guān)部門多次表態(tài)要推進(jìn)中藥注射劑的再評(píng)價(jià)工作，但這么多年來(lái)始終未能真正落地?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示。

從2006年至今，中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作已有19年。有專家稱以往“進(jìn)展相對(duì)還是比較慢?！迸R床研究成本高周期長(zhǎng)、企業(yè)投入和市場(chǎng)回報(bào)不匹配等問(wèn)題被公認(rèn)為是掣肘這項(xiàng)工作進(jìn)展的主要原因之一。

中醫(yī)不認(rèn)，西醫(yī)也不認(rèn)

自20世紀(jì)40年代第一個(gè)中藥注射劑問(wèn)世至今，中藥注射劑已有80多年歷史。

進(jìn)入21世紀(jì)，中藥注射劑備受爭(zhēng)議。除了曾發(fā)生致死事件、被禁用的魚腥草注射液，雙黃連注射液、生脈注射液、喜炎平注射液、炎琥寧注射液等，均曝出過(guò)安全性事件。

《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2024年）》數(shù)據(jù)顯示，中藥所致不良反應(yīng)占12.1%，其中24.6%由注射劑引起，排名前五的分別是清開(kāi)靈、雙黃連、參麥、血塞通、喜炎平。

“相較于中藥注射劑品種在所有藥品中的占比，其不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)高了?！币晃慌R床醫(yī)生對(duì)“醫(yī)學(xué)界”說(shuō)，中藥注射液的成分復(fù)雜，又常與其他藥物聯(lián)合使用，容易發(fā)生藥物間相互作用，導(dǎo)致不良反應(yīng)。

實(shí)際上，中藥注射劑處于一種“中醫(yī)不認(rèn)，西醫(yī)也不認(rèn)”的狀態(tài)，它的原料來(lái)自中醫(yī)，但注射給藥途徑完全是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法，而現(xiàn)代西藥的研發(fā)往往需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)以證明其安全性和有效性等。

然而，中藥注射劑缺乏臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)。有專家表示，中藥提取物在定向放大中藥某種性效的同時(shí)，也定向放大了某種可能造成不良反應(yīng)的偏性，從而提高了出現(xiàn)副作用的烈性程度和概率。

時(shí)至今日，中藥注射劑致死的案例仍屢見(jiàn)報(bào)端。

今年5月，安徽阜陽(yáng)一名54歲患者因頭暈前往阜陽(yáng)市中醫(yī)院就診，在輸注刺五加注射液后，出現(xiàn)意識(shí)模糊等癥狀，兩小時(shí)后經(jīng)搶救無(wú)效死亡。據(jù)專家推測(cè)，該患者極大概率死于過(guò)敏性休克。

2023年2月發(fā)表于《臨床合理用藥》的一篇論文指出，刺五加注射液在臨床中出現(xiàn)過(guò)多種不良反應(yīng)，其中90%為過(guò)敏性休克。該文分析了截至2021年6月的58篇文獻(xiàn)，共71例不良事件，其中有4例是過(guò)敏性休克導(dǎo)致死亡。

“多年前，我有時(shí)也會(huì)給患者開(kāi)中藥注射劑。當(dāng)時(shí)恨不得把搶救車放在病人旁邊，就怕過(guò)敏、出現(xiàn)休克?！鄙虾６啄X科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主診專家薛戰(zhàn)尤對(duì)“醫(yī)學(xué)界”回憶。

臨床存在不合理使用

中藥注射劑的不良反應(yīng)居高不下，還有一部分原因在于臨床不合理應(yīng)用。

南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院藥學(xué)部團(tuán)隊(duì)曾對(duì)其醫(yī)院240例不良反應(yīng)/不良事件報(bào)告病例的中藥注射劑用藥合理性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，涉及不合理用藥的病例有32例（13.33%），用藥不合理類型主要為無(wú)適應(yīng)證用藥、溶媒選擇不適宜、用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜4個(gè)方面。

早前媒體報(bào)道，中藥注射劑在基層的“濫用”現(xiàn)象尤為顯著，許多人甚至將其視作日常保健的手段。薛戰(zhàn)尤也表示，他曾聽(tīng)聞一些科室會(huì)給焦慮患者使用刺五加注射液，以期達(dá)到“鎮(zhèn)靜安神”的效果。

與此同時(shí)，中藥注射劑的有效性也屢被質(zhì)疑，多數(shù)中藥注射劑的治療獲益仍不明確。

以刺五加注射液為例，其適應(yīng)證包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓、冠心病、心絞痛合并神經(jīng)衰弱等。但在《腦卒中中西醫(yī)結(jié)合防治指南（2023版）》中，該指南針對(duì)18種臨床情況下的卒中患者中醫(yī)治療給出了推薦意見(jiàn)，其中17條的證據(jù)等級(jí)被評(píng)為“低”，1條為“無(wú)證據(jù)”。

“我們要參考高級(jí)別指南、證據(jù)，找準(zhǔn)原因給藥，而不是單純地使用所謂的‘活血藥物’。”薛戰(zhàn)尤表示。

多數(shù)的臨床醫(yī)生也反映，并不看好中藥注射劑的未來(lái)發(fā)展，并且所屬醫(yī)院等級(jí)越高，對(duì)中藥注射劑的滿意度越低，68%的特大城市醫(yī)生認(rèn)為中藥注射劑應(yīng)限制使用或有待評(píng)價(jià)。這一結(jié)論來(lái)自“醫(yī)學(xué)界”2019年推出的。

報(bào)告還顯示，近半年未處方過(guò)中藥注射劑的醫(yī)生中，57%是因?yàn)閾?dān)心不良反應(yīng)；七成三級(jí)公立醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)其常用的中藥注射劑療效不甚滿意。

“對(duì)中藥注射劑應(yīng)該采取積極的態(tài)度，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙?duì)待，幫助其健康發(fā)展；對(duì)其出現(xiàn)的問(wèn)題，應(yīng)該理智、客觀地做全面分析，實(shí)事求是地研究原因，并采取有針對(duì)性的措施加以解決。”張伯禮院士曾在2020年撰文公開(kāi)呼吁。

他還表示，市場(chǎng)上有近三分之一的中藥注射劑工藝技術(shù)落后、安全療效無(wú)保證，應(yīng)該果斷淘汰；有三分之一需要按照要求補(bǔ)課，并限期完成，“任憑好壞不分，魚目混珠，甚至有劣幣驅(qū)良幣的現(xiàn)象，這些問(wèn)題不能繼續(xù)下去了”。

（封面圖、首圖與本文內(nèi)容無(wú)關(guān)，圖源銳景）

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