糖尿病腎病（DKD）是糖尿病的一種常見慢性并發(fā)癥，是世界范圍內(nèi)慢性腎臟疾病（CKD）和終末期腎臟疾?。‥SRD）的主要原因。炎癥貫穿DKD始終，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是誘發(fā)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中巨噬細(xì)胞是DKD腎臟浸潤(rùn)增加最多的免疫細(xì)胞，并且與腎功能下降、腎臟損傷密切相關(guān)。清除巨噬細(xì)胞能有效減輕腎臟損傷、延緩DKD進(jìn)展，但DKD時(shí)驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的潛在機(jī)制仍有待闡明。此外，巨噬細(xì)胞除了參與疾病進(jìn)展，在機(jī)體中也起著免疫防御、免疫監(jiān)視和維持組織穩(wěn)態(tài)等重要作用，一味地清除巨噬細(xì)胞可能會(huì)造成免疫與組織穩(wěn)態(tài)的失衡，臨床上仍缺乏疾病狀態(tài)下針對(duì)巨噬細(xì)胞的有效干預(yù)策略。

近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科李啟富教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Molecular Therapy上發(fā)表了題為

PAD4 promotes macrophage migration to aggravate tubulointerstitial injury in diabetic kidney disease

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)隊(duì)列人群中識(shí)別出48個(gè)PADI4（PAD4編碼基因）外顯子突變進(jìn)行了功能特異性分析，研究發(fā)現(xiàn)大部分PADI4突變?yōu)楣δ苋笔屯蛔儯@種功能缺失與較高的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）顯著相關(guān)。此外，在DKD患者和動(dòng)物模型的腎小管間質(zhì)中觀察到PAD4表達(dá)增強(qiáng)，在糖尿病小鼠模型中，巨噬細(xì)胞中的PAD4缺失以及PAD4抑制劑GSK484均能通過減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減輕腎小管-間質(zhì)損傷。

進(jìn)一步的機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)：PAD4與p65相互作用，促進(jìn)后者與趨化因子受體Cmklr1啟動(dòng)子結(jié)合并誘導(dǎo)Cmklr1表達(dá)，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞遷移能力，增加腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，加重腎小管-間質(zhì)損傷。這些發(fā)現(xiàn)證明了PAD4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移在DKD腎小管-間質(zhì)損傷中的關(guān)鍵作用，為未來預(yù)防和治療DKD提供了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

重醫(yī)附一院內(nèi)分泌科馬林強(qiáng)、胡金波、李啟富為本研究的共同通訊作者。重醫(yī)附一院熊云杰、李若琳、陳香均、彭川為共同第一作者。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.009

制版人：十一

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