因移植腎功能衰退，全球豬腎移植最長存活紀(jì)錄保持者，在271天后摘除了豬腎。

若豬器官移植的探索最終成功，將挽救無數(shù)人的生命，這一愿景還需多久實(shí)現(xiàn)？“醫(yī)學(xué)界”對話了多位權(quán)威專家。

撰文 | 凌駿

因終末期腎衰竭，今年年初，66歲的美國患者蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）接受了來自一只基因編輯豬的腎臟移植。

據(jù)《科學(xué)》昨日（27日）報(bào)道，因移植豬腎的功能出現(xiàn)衰退，10月23日晚，醫(yī)生為他切除了移植豬腎。至此，這顆豬腎一共在其體內(nèi)存活了271天，是目前人類豬腎移植的最長存活紀(jì)錄。

“現(xiàn)在他將重新恢復(fù)透析治療，并繼續(xù)等待人類腎臟捐贈者?！睘榈倌愤M(jìn)行手術(shù)的美國麻省總醫(yī)院在聲明中說。

目前，該院尚未披露更多移植豬腎功能衰退的細(xì)節(jié)?！犊茖W(xué)》稱，這是因?yàn)閷ωi進(jìn)行的基因改造以及醫(yī)生術(shù)后為蒂姆使用的強(qiáng)效新型免疫抑制藥物，仍不足以完全規(guī)避人體對豬腎排斥。

在豬腎的幫助下，蒂姆恢復(fù)了足夠的力量，在六月的棒球比賽中，他應(yīng)邀為球隊(duì)投出了第一球/圖源：世界棒球聯(lián)合會

摘除豬腎后，目前尚攜帶豬腎生活且存活時(shí)長最長的病例來自我國。今年3月6日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院20余個(gè)科室攜手，為一位69歲終末期腎病患者成功移植了豬腎?！搬t(yī)學(xué)界”最新獲悉，目前豬腎功能保持良好，患者已存活超236天。

存活超過6個(gè)月，意味著患者邁過了超急性和加速急性排斥反應(yīng)這一重要關(guān)卡。

截至目前，已有兩個(gè)美國團(tuán)隊(duì)宣布正式啟動豬腎移植臨床試驗(yàn)；我國異種大器官移植同樣進(jìn)入加速期，從去年起，接連完成了豬腎、豬肝、豬肺的患者，或腦死亡人體移植試驗(yàn)。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。在我國，每年約有30萬末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比僅為1:30。

一旦豬器官移植的探索最終成功，將挽救無數(shù)人的生命，這一愿景還需多久實(shí)現(xiàn)？

對此，“醫(yī)學(xué)界”對話了我國器官移植/異種器官移植領(lǐng)域的多名權(quán)威專家。他們是成都中科奧格生物創(chuàng)始人潘登科教授、上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任朱同玉教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所副所長陳剛教授。

以下是對話實(shí)錄：

醫(yī)學(xué)界：據(jù)報(bào)道，此次美國患者在術(shù)后271天摘除豬腎，原因是“基因編輯和強(qiáng)效免疫抑制藥物，還不足以徹底解決排斥反應(yīng)”，如何看待這一問題。

朱同玉：這是可以預(yù)料的。實(shí)際上，在人與人間的器官移植中，術(shù)后兩周內(nèi)可能出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，導(dǎo)致肌酐快速升高、移植腎功能受損；但三、四個(gè)月后，排斥反應(yīng)通常不再如此劇烈。

然而，即便是同種移植仍可能發(fā)生不同類型的排斥，而豬與人之間基因差異更大，染色體數(shù)量也不同。因此，在異種移植中，無論是基因編輯還是免疫抑制策略，仍有許多關(guān)鍵問題需要深入探索。

陳剛: 異種移植術(shù)后的免疫抑制方案至關(guān)重要。通過基因編輯，我們能夠敲除豬的幾個(gè)主要抗原，但仍有未知抗原可能誘發(fā)新的抗體反應(yīng)。

新型免疫抑制劑“抗CD154抗體”在很大程度上可應(yīng)對這一問題。已有大量臨床研究表明，若未使用該抗體，尚無患者的異種移植器官能夠存活超過半年。例如今年4月，美國患者托瓦娜·魯尼就因發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)，在移植130天后不得不摘除豬腎。

在本次案例中，患者使用了“抗CD154抗體”后，豬腎得以存活271天，驗(yàn)證了該方案的有效性。而最終移植腎仍因功能衰退而被摘除，這也說明我們?nèi)悦媾R諸多挑戰(zhàn)，有待進(jìn)一步深入研究。

潘登科：正如兩位教授而言，目前我們的基因編輯策略，是敲除豬的3個(gè)主要抗原，這基本解決了近90%的排斥問題，但剩下的10%仍會誘發(fā)免疫反應(yīng)，因此探索新型臨床免疫抑制方案至關(guān)重要。

作為基因工程豬領(lǐng)域的科研人員，我的工作重點(diǎn)是從供體本身尋找解決方案。目前，我和團(tuán)隊(duì)也正在推進(jìn)一系列研究，希望能通過系統(tǒng)性篩選，識別出更多可能引發(fā)排斥的新抗原目標(biāo)，進(jìn)而通過基因敲除或人源化改造等策略，來優(yōu)化供體質(zhì)量。

但這些研究不僅依靠動物實(shí)驗(yàn)，更離不開臨床試驗(yàn)帶來的寶貴發(fā)現(xiàn)。正是那些愿意參與醫(yī)學(xué)探索的志愿者們，異種移植技術(shù)才能不斷發(fā)展和進(jìn)步。

醫(yī)學(xué)界：除排斥反應(yīng)外，臨床中目前豬器官移植還面臨哪些挑戰(zhàn)？

朱同玉：除了排斥反應(yīng)，另一類需要注意的問題，是潛在的病原體感染的可能性。豬攜帶的某些病毒，在它身上不活躍，但人感染后可能會導(dǎo)致嚴(yán)重疾病。

當(dāng)前，用于移植的基因編輯豬均在無菌環(huán)境中培育，以最大限度排除病原體風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種完全“非自然”的生長環(huán)境是否會影響豬的生長發(fā)育、引發(fā)潛在的生理改變，進(jìn)而對移植器官的長期功能產(chǎn)生影響，是一個(gè)有待深入研究的課題。

陳剛：我比較關(guān)心的，是豬器官和人的功能適配性問題。即便移植成功，豬的器官能否就完全代替人器官的功能？

以豬腎移植為例，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)，已證實(shí)其在維持基礎(chǔ)腎功能方面表現(xiàn)良好。但腎臟還有很多功能，比如血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓、促紅細(xì)胞生成素促進(jìn)紅細(xì)胞生成、尿量的控制等，由于目前還沒有長期存活的病例，這些還是未知數(shù)。

此外，豬腎移植后容易出現(xiàn)蛋白尿也是一個(gè)非常突出的問題，目前原因尚未完全明了，預(yù)防及治療也缺乏有效手段。

與此同時(shí)，倫理問題同樣不容忽視。目前全球接受豬器官移植的患者多為生命垂危的終末期病人，但其本身較差的健康狀況，也可能影響移植后的恢復(fù)效果與生存質(zhì)量。

最終，到底哪些患者合適進(jìn)行異種移植？在正式用于臨床前，至少要保證這些患者術(shù)后能存活多久？生活質(zhì)量達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)？這些都還需要在臨床試驗(yàn)中一點(diǎn)點(diǎn)摸索。

潘登科：生物安全性與器官功能適配，也是我們長期關(guān)注的核心問題。

為規(guī)避病原體感染風(fēng)險(xiǎn)，基因工程豬需在超潔凈的無菌環(huán)境中培育。最早，我們也擔(dān)心這種環(huán)境是否會影響其正常發(fā)育，但經(jīng)過多年的動物實(shí)驗(yàn)與人體試驗(yàn)驗(yàn)證，目前看來并未出現(xiàn)明顯問題。

在器官功能方面，豬腎能否在人體中有效調(diào)節(jié)血壓、促進(jìn)紅細(xì)胞生成等，仍需進(jìn)一步研究。不過從理論上講，依托現(xiàn)有的基因編輯技術(shù)，這些功能是有望通過定向改造實(shí)現(xiàn)的。

總體來看，生物安全、免疫排斥、生理適配等仍是異種移植面臨的主要挑戰(zhàn)。此外，人與豬在生理結(jié)構(gòu)上的差異，如直立行走與四肢行走是否會影響器官功能，也需要我們與臨床醫(yī)生密切合作，在研究中不斷發(fā)現(xiàn)并解決問題，逐步完善技術(shù)體系。

醫(yī)學(xué)界：目前，我國在異種移植領(lǐng)域發(fā)展如何？在供體豬的選擇上，和海外有何不同？

潘登科：在異種移植領(lǐng)域，美國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)起步較早，為推動這一領(lǐng)域發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。我國起步相對較晚，最早是跟隨和學(xué)習(xí)，但隨著越來越多研究者加入，近3年來，無論是動物實(shí)驗(yàn)還是人體臨床，我國科學(xué)家均取得了一系列突破性成果，躋身全球領(lǐng)先行列。

相比美國團(tuán)隊(duì)用的“10基因編輯豬”，目前，我們主流的移植用豬是“6基因編輯豬”，敲除了3個(gè)排斥反應(yīng)關(guān)鍵抗原，引入兩個(gè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，加入了抗凝血調(diào)節(jié)蛋白基因。

我們已經(jīng)將這一基因編輯組合做到了極致。在西京醫(yī)院開展的豬腎移植中，目前患者已存活超過236天，豬腎功能保持良好。這例患者還沒有用上“抗CD154 抗體”，進(jìn)一步體現(xiàn)了我們供體豬的優(yōu)異質(zhì)量。

總體而言，無論是美國的10基因豬還是我國的6基因豬，在現(xiàn)階段都顯示出相近的療效。未來，我們也將繼續(xù)推進(jìn)高適配性供體豬的研發(fā)，針對不同器官的移植需求，制定定向的改造策略。

醫(yī)學(xué)界：目前在豬大器官移植的探索中，哪一類器官移植可能更為緊迫，同時(shí)有望率先實(shí)現(xiàn)突破?

陳剛：目前，腎臟移植的臨床需求是最大的，尿毒癥患者數(shù)量龐大，很多人等不到人類器官。但因?yàn)橛型肝鲎鳛樘娲委?，能為患者爭取?shù)年時(shí)間，所以從“立刻救命”的角度看，它的緊迫性反而比肝和心要低一些。

相比之下，豬肝臟移植的緊迫性我認(rèn)為是最強(qiáng)的。雖然患者總數(shù)不如需腎臟移植的多，但終末期肝病進(jìn)展很快，等不到移植就意味著死亡，時(shí)間窗口非常短。

豬心臟移植的處境則介于兩者之間。雖然人工心臟輔助裝置可以支撐一部分患者，但對某些終末期心衰病人來說，移植仍然是唯一的生路。

事實(shí)上，包括干細(xì)胞再生、3D打印器官等技術(shù)也在同步發(fā)展。但基因編輯豬經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已經(jīng)相對成熟，下一步的研究方向和臨床應(yīng)用前景也很清晰，是目前比較可行的技術(shù)路徑。目前來看，腎移植是有望率先突破的異種器官移植。

朱同玉：豬腎臟應(yīng)該是異種移植中，比較理想和可行的器官。

肝臟移植雖然緊迫，但肝臟的代謝功能極為復(fù)雜，比如它需要合成大量蛋白質(zhì)等，而豬的合成產(chǎn)物與人類存在差異，使移植變得異常困難。至于心臟移植，相比使用人工心臟，腎衰竭患者需要接受的透析，對生活質(zhì)量的影響極其巨大，豬腎移植對提升生存質(zhì)量的意義最為直接。

此外，腎臟的生理機(jī)制要遠(yuǎn)復(fù)雜于心臟，若以它作為移植模型，還能極大地同步推動相關(guān)機(jī)制的研究，開辟出更多新的科研領(lǐng)域。

至于類器官、再生醫(yī)學(xué)等其他替代路徑，目前還面臨許多難以逾越的障礙，例如血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等通路無法完美構(gòu)建等，所以我同樣認(rèn)為，豬器官移植在當(dāng)下是更為現(xiàn)實(shí)和可行的突破方向。

潘登科：我想補(bǔ)充的是，盡管豬肝移植技術(shù)難度較高，但它具有一個(gè)獨(dú)特的潛在應(yīng)用價(jià)值，即可作為短期異位輔助肝臟，幫助急性肝衰竭患者度過危險(xiǎn)期。時(shí)間可能是一周，也可能是一個(gè)月，待患者自身肝功能恢復(fù)后，即可將異位肝臟摘除。

從既往研究來看，豬肝在短期內(nèi)承擔(dān)部分生理功能是完全可行的。我和團(tuán)隊(duì)目前也正在籌備推動這一方向的臨床研究。

醫(yī)學(xué)界：今年有美國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)宣布，正式將豬器官移植推入臨床試驗(yàn)階段。我國目前在該領(lǐng)域的進(jìn)展，是否也已達(dá)到，或接近開展臨床試驗(yàn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)？

陳剛：我認(rèn)為，目前我們的基因編輯豬已達(dá)到了國際先進(jìn)水平，技術(shù)基礎(chǔ)是具備的。但我們與美國的主要差距在于臨床前研究的積累。

國際上有公認(rèn)的臨床準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)：首先，需要在一組（例如不少于8例）豬到靈長類的實(shí)驗(yàn)中，證明有超過60%的個(gè)體能存活半年以上，甚至一年。其次，在腦死亡遺體的短期實(shí)驗(yàn)中，也必須證實(shí)豬器官能完全替代人體功能，并且在數(shù)周內(nèi)能通過免疫抑制方案控制住排斥反應(yīng)。

我國在這方面的系統(tǒng)性研究起步較晚，也才剛出現(xiàn)長期存活的案例，還需要一些時(shí)間來積累。一旦滿足這些硬性條件，國家才有可能批準(zhǔn)進(jìn)行早期的臨床試驗(yàn)。

朱同玉：在異種移植領(lǐng)域，平衡醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與患者安全至關(guān)重要?；谖覈壳暗倪M(jìn)展，較為穩(wěn)妥的路徑是：首先在生命垂危、缺乏其他治療手段的患者中，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亻_展小規(guī)模研究。

待積累更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)，并觀察到更多長期存活，如超過一至兩年的案例后，再逐步擴(kuò)大研究范圍，有序推進(jìn)至早期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，即便獲未來得批準(zhǔn)，研究過程也必將十分謹(jǐn)慎，很可能會從單例開始，經(jīng)過充分觀察與評估后，再考慮后續(xù)病例，以此分階段、穩(wěn)妥地推進(jìn)。

潘登科：如果以推動大規(guī)模臨床和應(yīng)用為標(biāo)準(zhǔn)，異種器官移植可能還需要5到10年才能逐步實(shí)現(xiàn)。但若將“同情治療”等特殊途徑考慮在內(nèi)，這項(xiàng)工作實(shí)際上已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

過去十多年，我國在這一領(lǐng)域進(jìn)展迅速。早期，我和團(tuán)隊(duì)雖掌握了基因編輯技術(shù)，但對免疫排斥機(jī)制和臨床應(yīng)用的理解仍較有限。直到2015年前后，通過與國內(nèi)外團(tuán)隊(duì)的深入合作與大量實(shí)踐，我們逐步積累了更系統(tǒng)的認(rèn)知，并開始獲得國際同行的認(rèn)可。

在這一過程中，我們親眼見到許多器官衰竭患者在等待中離世，這進(jìn)一步堅(jiān)定了我們推進(jìn)研究的決心。目前，我們的豬皮膚移植已初步用于臨床，豬紅細(xì)胞移植也在持續(xù)推進(jìn)。而像腎臟、心臟這樣的大器官移植更為復(fù)雜，必須秉持嚴(yán)謹(jǐn)與耐心，腳踏實(shí)地向前推進(jìn)。

(封面圖與本文內(nèi)容無關(guān)，圖源銳景）

來源：醫(yī)學(xué)界

運(yùn)營：王奧雅

責(zé)編：汪 航

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