2025年2月，Nature雜志發(fā)表題為RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition的研究論文。研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)， LEPR?肺泡成纖維細(xì)胞是CTHRC1?POSTN?病理性成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源， 轉(zhuǎn)錄因子Runx2是驅(qū)動(dòng)該細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控因子，其缺失可顯著抑制病理性成纖維細(xì)胞生成并減輕纖維化，為靶向治療肺纖維化提供了新策略。Runx2在其他疾病中的作用，尚不明確。

造血干細(xì)胞移植是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、免疫缺陷癥等多種疾病的重要手段，但其廣泛應(yīng)用始終受限于造血干細(xì)胞（HSC）來(lái)源不足這一核心臨床瓶頸?；诰垡蚁┐迹≒VA）的體外培養(yǎng)體系雖已實(shí)現(xiàn)功能性HSC顯著擴(kuò)增，展現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用前景，但驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程的關(guān)鍵分子機(jī)制仍不明確，制約了擴(kuò)增方案的進(jìn)一步優(yōu)化與臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

2025年9月，血液學(xué)領(lǐng)域頂刊Blood上發(fā)表題為A genome-wide screen identifies Runx2 as a novel regulator of hematopoietic stem cell expansion and T-cell commitment的研究論文。該研究并未從已知造血調(diào)控基因入手，而是另辟蹊徑，借助CRISPR全基因組文庫(kù)篩選在體外擴(kuò)增體系這一特定生理情境中直接、無(wú)偏倚地發(fā)現(xiàn)全新調(diào)控因子，并將HSC擴(kuò)增與 T 細(xì)胞發(fā)育這兩個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程巧妙地結(jié)合在一起，并最終鎖定到同一基因Runx2上，揭示其在細(xì)胞命運(yùn)抉擇中前所未有的雙重功能。

首先，為了研究能夠調(diào)控HSC體外擴(kuò)增的關(guān)鍵基因，作者進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，并利用體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)篩選出的頂級(jí)候選基因Runx2進(jìn)行了功能驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Runx2是HSC擴(kuò)增的一個(gè)強(qiáng)大負(fù)調(diào)控因子：在體外培養(yǎng)中，敲除Runx2能使具有免疫表型的HSC頻率提升約3倍；在移植實(shí)驗(yàn)中，這些經(jīng)過(guò)擴(kuò)增的Runx2缺陷型HSC的植入水平比對(duì)照組高出約5倍，顯示出顯著增強(qiáng)的體內(nèi)重建能力。然而，值得注意的是，這種增強(qiáng)的再生能力存在明顯的譜系偏向性。進(jìn)一步分析揭示，盡管Runx2缺陷型HSC來(lái)源的髓系細(xì)胞和B細(xì)胞重建正常甚至增強(qiáng)，但其T細(xì)胞的重建卻顯著受損。這一結(jié)果首次確立了Runx2在HSC生物學(xué)中的雙重角色：它既是自我更新和擴(kuò)增的“剎車(chē)”，也是T細(xì)胞生成的有效“助推器”。

基于上述發(fā)現(xiàn)，一個(gè)核心問(wèn)題隨之產(chǎn)生：Runx2是如何同時(shí)協(xié)調(diào)這兩種看似對(duì)立的功能的？為了深入探究其背后的細(xì)胞行為機(jī)制，作者接下來(lái)進(jìn)行了單細(xì)胞克隆分析和體外T細(xì)胞定向分化實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在克隆水平上，Runx2的缺失并未改變HSC的存活或總增殖能力，但卻顯著增加了每個(gè)克隆中所產(chǎn)生的具有HSC表型的子代細(xì)胞數(shù)量，這表明Runx2的功能在于限制HSC的自我更新分裂，而非普遍性的生長(zhǎng)抑制。與此同時(shí)，在T細(xì)胞分化體系中，Runx2缺陷導(dǎo)致早期T祖細(xì)胞在雙陰性1（DN1）階段發(fā)育受阻，無(wú)法有效向下一個(gè)階段（DN2）推進(jìn)，這直接解釋了其在體內(nèi)T細(xì)胞輸出不足的表型。這些機(jī)制證據(jù)共同表明，Runx2通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控自我更新與早期T系定向這兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在造血系統(tǒng)頂層維持干細(xì)胞庫(kù)穩(wěn)定與分化輸出的平衡。

本研究通過(guò)全基因組CRISPR文庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Runx2是造血干細(xì)胞體外擴(kuò)增的新型負(fù)調(diào)控因子。敲除Runx2可顯著增強(qiáng)HSC的自我更新能力和移植后的重建能力，但同時(shí)會(huì)損害T細(xì)胞定向發(fā)育。這表明Runx2在HSC命運(yùn)決定和T細(xì)胞譜系承諾中具有雙重作用，為優(yōu)化HSC治療策略提供了新靶點(diǎn)。