肝內(nèi)膽管癌（ ICC ）作為第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，是一類侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的致命疾病。目前該病的臨床治療選擇有限，手術(shù)切除是唯一可能根治的手段【1】。對于無法切除或已進(jìn)展至晚期的患者，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，然而其在改善患者長期生存方面的效果仍不理想【2】。近年來，針對特定分子亞型的 FGFR 與 IDH 抑制劑已獲美國 FDA 批準(zhǔn)，展現(xiàn)出令人鼓舞的治療潛力，但在臨床應(yīng)用中仍面臨耐藥及療效個(gè)體差異大等挑戰(zhàn)【3-5】。因此，深入解析 ICC 的分子機(jī)制、開發(fā)新型靶向治療策略，成為當(dāng)前研究的迫切任務(wù)。

腫瘤細(xì)胞通過代謝重編程以適應(yīng)應(yīng)激環(huán)境并維持快速增殖，其中谷氨酰胺代謝扮演著關(guān)鍵角色，不僅為核苷酸合成提供前體物質(zhì)，也參與維持細(xì)胞氧化還原平衡和能量供給【6-8】。值得注意的是，在 ICC 中，脂質(zhì)合成代謝通路呈現(xiàn)顯著抑制狀態(tài)，而核苷酸與氨基酸代謝卻異常活躍【9-10】。這一獨(dú)特的代謝特征，凸顯了深入研究 ICC 代謝通路對于開發(fā)新型治療策略的重要價(jià)值。

近日，華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院徐傳瑞團(tuán)隊(duì)在Gut雜志上發(fā)表了題為SIRT6 Promotes Intrahepatic Cholangiocarcinoma Development by Reprogramming Glutamine Metabolism via Enhanced GLUL的 論文 。該研究揭示了SIRT6通過調(diào)控GLUL的表達(dá)重編程谷氨酰胺代謝，并確定了SIRT6-GLUL軸可作為ICC的潛在治療靶點(diǎn)。

該團(tuán)隊(duì)首先基于對空間轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞測序及 TCGA 等多 組學(xué) 數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn) SIRT6 在 ICC 組織中顯著高表達(dá)，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)隨后在 39 對臨床組織樣 本和多種小鼠 原位 ICC 模型中得到了確證。

為探究 SIRT6 的功能， 研究 團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，敲低 SIRT6 可有效抑制 ICC 細(xì)胞的增殖能力并誘導(dǎo)細(xì)胞衰老與凋亡。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)部分， 團(tuán)隊(duì) 通過兩種不同的小鼠模型，從不同角度驗(yàn)證了 SIRT6 對 ICC 生長的促進(jìn)作用。首先團(tuán)隊(duì)將 SIRT6 敲低和對照的鼠源原代 ICC 細(xì)胞 （ B/R ） ，分別皮下注射到 FVB/N 小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與對照組相比， SIRT6 敲低組的移植瘤體積和重量均顯著減小。為模擬更接近人體的腫瘤微環(huán)境，團(tuán)隊(duì)采用了高壓尾靜脈技術(shù)，向小鼠肝臟遞送 AKT 和 YAP 基因以誘導(dǎo)原發(fā) ICC 。同時(shí)，利用 SIRT6 條件性敲除（ SIRT6 f/f ）小鼠，通過共注射 pBS185-CMV-Cre 質(zhì)粒或 AAV8-TBG-Cre 病毒，實(shí)現(xiàn)在肝細(xì)胞中特異性敲除 SIRT6 。同樣發(fā)現(xiàn)， SIRT6 缺失顯著延遲了 AKT/YAP 誘導(dǎo)的 ICC 形成。

由于 AKT 與 YAP 可協(xié)同誘導(dǎo)小鼠 ICC 形成，且 SIRT6 敲除能夠抑制 AKT/YAP 驅(qū)動(dòng)的 ICC 腫瘤進(jìn)展，研究人員推測 SIRT6 與 AKT 的共過表達(dá)可能誘發(fā) ICC 。因此，研究人員通過高壓尾靜脈技術(shù)，將 SIRT6 與 AKT 的質(zhì)粒共同導(dǎo)入小鼠肝細(xì)胞。結(jié)果顯示 ， 雖然 SIRT6 單獨(dú)過表達(dá)不足以誘發(fā)腫瘤，但當(dāng)其與 AKT 共同作用時(shí)，則能協(xié)同誘導(dǎo)典型 ICC 腫瘤的形成。

為了探究 SIRT6 促進(jìn) ICC 發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)通過 RNA-seq 篩選發(fā)現(xiàn) SIRT6 主要影響氨基酸與嘌呤代謝通路。深入探索后鎖定谷氨酰胺合成酶（ GLUL ）是關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。 Co-IP ， Ch I p -qPCR 和 Dual-Luciferase reporter 等實(shí)驗(yàn)證明 SIRT6 通過雙重機(jī)制調(diào)控 GLUL ：一方面作為轉(zhuǎn)錄因子直接促進(jìn) GLUL 的轉(zhuǎn)錄，另一方面通過蛋白相互作用對 GLUL 進(jìn)行去乙酰化修飾，從而抑制其泛素化降解途徑，顯著增強(qiáng) GLUL 蛋白穩(wěn)定性。使用同位素標(biāo)記 15 NH 4 C l 代謝流和 HPG-555 標(biāo)記新合成蛋白實(shí)驗(yàn)揭示 SIRT6 通過上調(diào) GLUL 驅(qū)動(dòng)氨同化為谷氨酰胺，進(jìn)而為嘌呤核苷酸的從頭合成提供必需氮源，同時(shí)促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，最終滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖的生物合成需求。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種調(diào)控在谷氨酰胺脅迫條件下尤為關(guān)鍵，使得 SIRT6-GLUL 軸成為 ICC 細(xì)胞應(yīng)對營養(yǎng)應(yīng)激的核心適應(yīng)機(jī)制，并且初步實(shí)驗(yàn)表明 DDIT3 和 SENE2 是啟動(dòng)這一調(diào)控的關(guān)鍵感應(yīng)器。

最后在治療轉(zhuǎn)化方面，在 AKT/YAP 誘導(dǎo)的 ICC 小鼠模型中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) SIRT6 抑制劑（ SZU-B6 ）或 GLUL 抑制劑（ MSO ）單藥即可抑制腫瘤生長，且與 ICC 臨床一線方案吉西他濱 / 順鉑化療產(chǎn)生協(xié)同增效作用，但未能增強(qiáng)抗 PD-1 免疫療法的效果。

綜上所述，這項(xiàng)研究揭示 SIRT6 通過 “ 轉(zhuǎn)錄激活 ” 與 “ 去乙?；€(wěn)定 ” 雙重機(jī)制上調(diào) GLUL ，驅(qū)動(dòng)谷氨酰胺合成與氮代謝重編程，促進(jìn)核苷酸和氨基酸合成 ， 從而 在 ICC 腫瘤增殖 中發(fā)揮 關(guān)鍵作用 。 這些發(fā)現(xiàn)可能為 ICC 提供新的靶向治療策略，并進(jìn)一步指導(dǎo)針對谷氨酰胺代謝途徑的藥物開發(fā)。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/10/23/gutjnl-2025-335729

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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