撰文 | Qi

艾滋病的疫苗研發(fā)一直是全球免疫學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。艾滋病病毒（HIV）包膜蛋白（Env）的高度變異性和其表面的糖盾結(jié)構(gòu)，使得病毒能夠輕易逃逸常規(guī)抗體反應(yīng)。盡管在部分HIV感染者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了能夠中和多種病毒株的“廣譜中和抗體”（bnAbs），但通過疫苗接種在健康人體內(nèi)誘導(dǎo)出這類抗體卻異常困難。主要的挑戰(zhàn)在于bnAbs的產(chǎn)生依賴于生發(fā)中心（Germinal Center, GC），B細(xì)胞通過反復(fù)的突變和篩選，最終鍛造出能夠精準(zhǔn)識別病毒的高親和力抗體。而這個過程的持續(xù)與質(zhì)量，很大程度上取決于另一類關(guān)鍵免疫細(xì)胞——濾泡輔助性T細(xì)胞（T Follicular Helper Cells, Tfh）。在GC中，Tfh細(xì)胞通過與B細(xì)胞直接相互作用并提供必需的細(xì)胞因子（如IL-21, IL-4），指導(dǎo)B細(xì)胞進(jìn)行親和力成熟，最終分化為記憶B細(xì)胞或漿細(xì)胞【1, 2】。那么，如何誘導(dǎo)并維持一個強大而持久的Tfh細(xì)胞反應(yīng)呢？

2025年11月7 日，來自美國拉霍亞免疫學(xué)研究所的Shane Crotty團(tuán)隊在Immunity雜志上發(fā)表了文章Highly functional and prolonged germinal center T follicular helper cell responses are associated with enhanced neutralizing antibody development，通過一項長達(dá)63周的縱向研究，在非人靈長類動物模型中，深入探究了針對HIV Env蛋白的疫苗所誘導(dǎo)的Tfh細(xì)胞反應(yīng)，并比較了傳統(tǒng)單次大劑量免疫和緩釋遞增劑量（Escalating Dose, ED）免疫策略的效果，為HIV疫苗的設(shè)計提供了至關(guān)重要的理論依據(jù)和策略方向。

為了模擬真實世界的免疫過程并深入追蹤免疫細(xì)胞動態(tài)，該團(tuán)隊設(shè)計了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒灧桨?，簡而言之，?2只恒河猴分為4組，每組8只。組1和組2接受傳統(tǒng)單次大劑量（Bolus）Env蛋白+SMNP佐劑免疫，但組1在第10周和第24周加強免疫，組2僅在第24周加強。組3和組4接受緩釋遞增劑量（ED）免疫，即在12天內(nèi)分7次注射總劑量相同但濃度遞增的疫苗，模擬抗原的緩慢持續(xù)釋放。組3在第24周加強，組4則延遲至第52周加強，以觀察更長時間的初始免疫效果。在研究期內(nèi)，通過定期采集血液和引流淋巴結(jié)的細(xì)針穿刺樣本，共計分析了超過50萬個CD4+ T細(xì)胞，其中包括超過3.6萬個疫苗特異性的Tfh細(xì)胞，構(gòu)建了前所未有的超大規(guī)模單細(xì)胞數(shù)據(jù)庫。 兩種方案相比，ED方案能誘導(dǎo)出更強大、更持久的抗原特異性Tfh細(xì)胞反應(yīng)，例如免疫后4周，ED方案的循環(huán)Tfh細(xì)胞頻率是Bolus組的4.4倍，產(chǎn)生的能結(jié)合Env抗原的GC B細(xì)胞頻率及中和抗體滴度也更高。

為了揭示Tfh細(xì)胞群體內(nèi)部的異質(zhì)性和動態(tài)變化，他們對淋巴結(jié)（LN）樣本進(jìn)行了大規(guī)模的單細(xì)胞RNA測序，鑒定出多個功能各異的GC-Tfh細(xì)胞亞群，其中IL21高表達(dá)和IL4高表達(dá)的GC-Tfh細(xì)胞與高水平的中和抗體產(chǎn)生密切相關(guān)。在未接受加強免疫的情況下，大量抗原特異性Tfh克隆在GC中持續(xù)存在了超過6個月，對這些持續(xù)存在的克隆轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，它們的基因表達(dá)譜保持穩(wěn)定，經(jīng)典的Tfh功能基因和耗竭相關(guān)基因均無顯著變化，表明GC-Tfh細(xì)胞天生具備抵抗重復(fù)抗原刺激而免于耗竭的能力。

此外，該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了Tfh細(xì)胞的功能狀態(tài)是動態(tài)可變的，同一個抗原特異性T細(xì)胞克隆的后代常常出現(xiàn)在多個不同的Tfh亞群中?；赥CR信號強度、克隆關(guān)系和基因表達(dá)數(shù)據(jù)，他們提出了一個GC-Tfh狀態(tài)轉(zhuǎn)換模型，LAThi GC-Tfh 可能是一種基礎(chǔ)/靜息狀態(tài)，當(dāng)與呈遞抗原的B細(xì)胞相互作用并接收到TCR信號后，它們可能轉(zhuǎn)化為 IL4hi GC-Tfh，隨后，部分細(xì)胞可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為IL21hi GC-Tfh或IL10+ Tfh，持續(xù)提供對B細(xì)胞的幫助或進(jìn)行調(diào)節(jié)。

為了找出最能預(yù)測最終抗體效果的早期指標(biāo)，該團(tuán)隊采用了LASSO和偏最小二乘回歸等機器學(xué)習(xí)方法。該模型篩選出的最強預(yù)測因子包括免疫后第3周時，抗原特異性的IL21hi GC-Tfh、IL4hi GC-Tfh和增殖性Tfh細(xì)胞的頻率，這再次強調(diào)了早期、高質(zhì)量的特異性GC-Tfh反應(yīng)對于塑造長遠(yuǎn)免疫結(jié)局具有決定性作用。

綜上，這項研究證明了緩釋遞送策略對于誘導(dǎo)功能特化、持久且不耗竭的GC-Tfh亞群和高親和力抗體的重要性，打破了人們對T細(xì)胞在持續(xù)抗原刺激下易耗竭的傳統(tǒng)認(rèn)知，并確定了特定GC-Tfh亞群作為預(yù)測疫苗免疫原性的新型生物標(biāo)志物，這些發(fā)現(xiàn)有助于研發(fā)出對抗HIV更有效且長效的疫苗。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.10.008

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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2. Vinuesa, C.G., Linterman, M.A., Yu, D., and MacLennan, I.C.M. (2016). Follicular Helper T Cells.Annu. Rev. Immunol.34, 335–368. https://doi. org/10.1146/annurev-immunol-041015-055605.

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