編者按：在各類皮膚癌中，黑色素瘤雖然僅占約1%，卻導(dǎo)致了絕大多數(shù)皮膚癌相關(guān)死亡，因而被稱為“皮膚癌之王”。由于治療選擇有限，這類癌癥長(zhǎng)期預(yù)后不佳。而近十幾年來，靶向療法和免疫療法等創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，為臨床治療帶來翻天覆地的變化。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了多款黑色素瘤新療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多款包括黑色素瘤在內(nèi)的各類癌癥創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。本文將回顧近25年來黑色素瘤創(chuàng)新療法的發(fā)展歷程，向那些為廣大患者點(diǎn)亮生命之光的新藥研發(fā)工作者們致敬。

黑色素瘤可以發(fā)生在皮膚、眼睛、內(nèi)耳、頭頸及足底等多個(gè)身體部位。該病源于黑色素細(xì)胞的基因突變與環(huán)境因素之間的相互作用，其中紫外線暴露是主要風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）統(tǒng)計(jì)，全球每天約有909人被診斷出皮膚黑色素瘤，并有約161人因此失去生命——相當(dāng)于大約每2分鐘就有一例新診斷，每10分鐘就有1人死于這一惡性腫瘤。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，手術(shù)一直承擔(dān)著早期黑色素瘤治療的重任，化療藥物達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）則擔(dān)任著轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療金標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)入21世紀(jì)，黑色素瘤的治療進(jìn)入新時(shí)代，靶向療法和免疫療法的出現(xiàn)一改過去的治療格局，也為患者帶來了新的曙光。

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半數(shù)患者不再依賴化療，靶向療法帶來新希望

談及黑色素瘤靶向療法，首先不得不提BRAF抑制劑。

早在上世紀(jì)80年代末，科學(xué)家就在人類尤文氏肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆了一個(gè)名為

BRAF

BRAF

BRAF

在高通量篩選技術(shù)的幫助下，維莫非尼（vemurafenib）被挑選出來，這是一種激酶抑制劑，對(duì)黑色素瘤中

BRAF V600

在早期臨床試驗(yàn)中，這款產(chǎn)品使攜帶

BRAF V600E

2011年，以Zelboraf為商品名，維莫非尼獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于攜帶

BRAF V600E

Zelboraf之后，科學(xué)家還開發(fā)出了針對(duì)MAPK信號(hào)通路中BRAF下游MEK的抑制劑，同時(shí)探索將BRAF抑制劑和MEK抑制劑構(gòu)成組合療法。此后，多組聯(lián)合療法先后獲FDA批準(zhǔn)治療

BRAF

這些靶向藥的問世，代表了晚期黑色素瘤治療史的里程碑式進(jìn)展。約50%的黑色素瘤患者攜帶BRAF V600突變，這意味著，半數(shù)患者無需再依賴化療，迎來了新的治療選擇。

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5年生存率超50%，諾獎(jiǎng)級(jí)創(chuàng)新帶來免疫療法

21世紀(jì)初，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法開始萌芽，正在悄悄為更多患者加速帶來新療法，包括了另一半沒有

BRAF

與直接作用于癌細(xì)胞的靶向療法不同，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的特點(diǎn)是通過調(diào)動(dòng)人體自身的免疫系統(tǒng)來殺死癌細(xì)胞。其中，CTLA-4抑制劑率先取得突破。2011年3月，首個(gè)CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab，伊匹木單抗）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期黑色素瘤，為患者帶來了全新機(jī)制的治療選擇。

此后，PD-1/PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑等多款免疫療法接連問世。自2014年以來，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）、Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）等都已獲批用于治療黑色素瘤，無論患者是否攜帶

BRAF

同樣地，免疫聯(lián)合療法如Yervoy/Opdivo組合療法、Opdivo/LAG-3抑制劑relatlimab（瑞拉利單抗）組合療法等均相比單藥取得了更驚艷的療效。比如，在代號(hào)為CheckMate-067的3期臨床試驗(yàn)中，研究人員對(duì)945名不可切除晚期黑色素瘤初治患者長(zhǎng)達(dá)5年隨訪的結(jié)果顯示，Yervoy/Opdivo聯(lián)合治療組的中位總生存期超過60個(gè)月、5年總生存率為52%，58%患者獲得緩解（即腫瘤明顯縮小或消失）、22%的患者達(dá)到完全緩解，明顯高于這兩款藥單藥治療的相應(yīng)數(shù)據(jù)。

免疫療法與靶向療法聯(lián)用也能取得協(xié)同療效。2020年，PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠單抗）與靶向療法考比替尼/維莫非尼組成的聯(lián)合療法獲FDA批準(zhǔn)，用于治療

BRAF V600

當(dāng)前，免疫療法已成為晚期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。而人類抗擊癌癥的歷史已因免疫療法的到來而改變。免疫檢查點(diǎn)的兩個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)——CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)者也因其突破性貢獻(xiàn)斬獲了2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

創(chuàng)新療法接連的問世，使晚期黑色素瘤患者的生存狀況發(fā)生了翻天覆地的變化。就在十多年前，單純化療患者的3年生存率還只有10%左右；而當(dāng)年參加納武利尤單抗1期臨床試驗(yàn)的患者，5年生存率就達(dá)到了34.2%，更有超過30%的患者在隨訪96個(gè)月（8年）時(shí)依然存活；納武利尤單抗/伊匹木單抗聯(lián)合療法更是將晚期黑色素瘤患者的5年生存率提高到了52%。

然而，免疫療法也有其局限性，部分難治性患者對(duì)其不響應(yīng)，從而激發(fā)產(chǎn)業(yè)界不斷探索更多其他類型的新藥研發(fā)。2024年，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi （lifileucel）獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療先前接受過PD-1抑制劑治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。

針對(duì)這類問題的新藥還有科露平（妥拉美替尼，tunlametinib），這是一款MEK抑制劑，于2024年在中國(guó)獲批上市，適合于接受抗PD-1/PD-L1治療失敗，攜帶

NRAS

攻克“皮膚癌之王”，更多新療法蓄勢(shì)待發(fā)

過去25年間，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了至少14款治療黑色素瘤的新療法，除上述藥物之外，還有2015年獲批的溶瘤病毒局部療法Imlygic （talimogene laherparepvec），以及2022年獲批用于晚期葡萄膜黑色素瘤的T細(xì)胞受體（TCR）療法 Kimmtrak（tebentafusp ）。在中國(guó)，近25年獲NMPA批準(zhǔn)用于黑色素瘤適應(yīng)癥的還有化療藥物表柔比星、重組人白細(xì)胞介素2，以及PD-1抑制劑普佑恒（普特利單抗，pucotenlimab）和拓益（特瑞普利單抗，toripalimab）。

藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。

與此同時(shí)，為幫助患者達(dá)到更高的生存目標(biāo)，當(dāng)下還有數(shù)百款針對(duì)黑色素瘤的創(chuàng)新療法正處于積極的臨床研究階段。這其中近百款藥物已進(jìn)入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥、TCR-T療法和癌癥疫苗（包括多肽疫苗、mRNA疫苗）等多種類型，有望在不久的將來造福更多患者。

在攻克黑色素瘤的征程中，這些創(chuàng)新療法的誕生既凝聚了科學(xué)家長(zhǎng)年的潛心鉆研，也離不開學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界的緊密協(xié)作。在此，讓我們向所有直面“皮膚癌之王”、跨越重重艱險(xiǎn)的所有工作者，致以最崇高的敬意。藥明康德也期待與業(yè)界同仁繼續(xù)同行，見證更多創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，為翹首以盼的患者帶去新的希望。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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