肥胖是心血管疾病的重要危險因素，其危害不僅源于體重本身，還與脂肪分布密切相關(guān)。GLP-1受體激動劑司美格魯肽已被證實能在非糖尿病人群中顯著降低體重并減少主要不良心血管事件（MACE），但其是否主要通過減重而發(fā)揮心血管保護(hù)作用，尚未明確。

近期，《柳葉刀》發(fā)表的SELECT試驗預(yù)設(shè)分析給出答案：司美格魯肽的心血管獲益，與患者基線脂肪含量及體重減輕并無明顯線性關(guān)聯(lián)，而腰圍變化雖有一定介導(dǎo)作用，也僅能解釋約三分之一的效果。這一發(fā)現(xiàn)提示，司美格魯肽的心血管保護(hù)機制遠(yuǎn)不止于“減肥”。

截圖來源：The Lancet

SELECT試驗是迄今為止在非糖尿病、體重超標(biāo)（BMI≥27 kg/m2）且已確診心血管疾病人群中規(guī)模最大的GLP-1RA心血管結(jié)局研究，共納入全球41個國家、804個中心的17604名患者。研究將患者隨機分組接受每周一次皮下注射的司美格魯肽（2.4 mg，前16周劑量遞增）或安慰劑，平均隨訪時間近40個月。

此前結(jié)果已顯示，司美格魯肽相比安慰劑可降低20%的MACE風(fēng)險（MACE定義為心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械膹?fù)合事件）。本次預(yù)設(shè)分析進(jìn)一步探討了基線肥胖指標(biāo)（體重、腰圍）及其變化與心血管結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

除研究開始前的測量，體重每4周測量一次，直至第20周，此后每13周測量一次，直至治療結(jié)束；腰圍則在第20周時測量，后續(xù)每年測量一次，直至治療結(jié)束。

結(jié)果顯示，在不同基線體重和腰圍水平的患者中，司美格魯肽的心血管保護(hù)作用高度一致，未見異質(zhì)性。例如，基線體重≤87.8kg、處于87.8 kg~101.6 kg之間和＞101.6 kg的人群，司美格魯肽治療可分別降低MACE風(fēng)險29%、23%和7%；以男性106 cm、116cm，女性102 cm、112 cm分別作為腰圍切點，三組患者在司美格魯肽治療后MACE風(fēng)險分別降低30%、10%和19%?；贐MI和腰圍-身高比的結(jié)果也是相似的。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，基線肥胖程度本身與MACE風(fēng)險相關(guān)：在司美格魯肽組，基線體重每低5 kg，MACE風(fēng)險降低4%；腰圍每小5 cm，MACE風(fēng)險同樣降低4%。安慰劑組中也觀察到腰圍與MACE風(fēng)險的類似關(guān)聯(lián)，但體重與風(fēng)險無關(guān)。

而在“減肥幅度”和MACE獲益的關(guān)聯(lián)幅度方面，早期體重減輕無法預(yù)測后續(xù)獲益：在治療20周時，司美格魯肽組患者的體重減輕幅度與后續(xù)MACE風(fēng)險之間未發(fā)現(xiàn)線性或非線性關(guān)聯(lián)。在第20周體重減輕的患者中，司美格魯肽組的MACE發(fā)生率低于安慰劑組，但司美格魯肽組患者無論體重減輕≥5%還是＜5%，其MACE發(fā)生率均相似。對第104周時體重減輕幅度與整個研究期間MACE風(fēng)險的分析顯示，總體模式相似。

腰圍變化則具有一定預(yù)示作用：司美格魯肽組中，20周時腰圍減少越多，后續(xù)MACE風(fēng)險越低，呈線性趨勢。第104周時關(guān)聯(lián)相似，腰圍減少幅度越大，試驗期間MACE風(fēng)險越低。安慰劑組中未見此關(guān)聯(lián)。

進(jìn)一步統(tǒng)計模型顯示，治療過程中體重變化幾乎不影響司美格魯肽對MACE風(fēng)險的降低效應(yīng)；而腰圍減小僅可解釋33%的MACE獲益。

圖片來源：123RF

這些發(fā)現(xiàn)提示，正如大量證據(jù)顯示內(nèi)臟脂肪比外周脂肪對代謝和炎癥不良影響更大，中心性肥胖的減少可能有助于司美格魯肽的心血管獲益。同時，大部分心血管保護(hù)作用是通過獨立于脂肪減少的其他機制實現(xiàn)的——研究者推測，其中的作用可能包括直接改善內(nèi)皮功能、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)、降低血壓與血脂等。

論文指出，這一研究結(jié)果結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)表明，司美格魯肽以及其他GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）應(yīng)被重新定位為“疾病修飾療法”，而不僅僅是血糖控制或減重藥物。這項分析顯示，無論基線體重超標(biāo)情況如何、治療期間減重效果如何，司美格魯肽都能帶來心血管保護(hù)作用，這對臨床實踐具有重要意義，或許我們不應(yīng)只基于BMI閾值或減重目標(biāo)來判斷患者是否適用司美格魯肽治療?！读~刀》同期評論文章同樣指出，其適用人群可能擴展到更廣泛的高心血管風(fēng)險人群，例如具有心腎代謝多重疾病特征或不同肥胖表型的患者。

隨著未來的研究更深入探索GLP-1RA更廣泛的心血管保護(hù)機制，或?qū)楦鼜V泛的臨床應(yīng)用帶來洞見。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] John Deanfield, et al., (2025). Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01375-3

[2] Petar M Seferovi?a, Marija M Polovina. (2025). New perspectives on semaglutide in cardiovascular disease. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01734-9

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