編者按：神經(jīng)纖維瘤病（NF）是一種遺傳性罕見疾病，全球共有約400萬患者。長(zhǎng)期以來，NF患者都難以擺脫“無藥可用”的困境。直到近年來，陸續(xù)有新藥獲批上市，為患者帶來生命的曙光。當(dāng)前，還有許許多多像NF一樣的罕見病面臨無藥可用的窘境，需要生物醫(yī)藥生態(tài)圈協(xié)同創(chuàng)新。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年來憑借一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，通過技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全流程服務(wù)，持續(xù)為合作伙伴的罕見病新藥研發(fā)提供關(guān)鍵支持。在這一過程中，藥明康德也見證了全球醫(yī)藥行業(yè)為罕見病患者帶來突破性療法的持續(xù)努力。

NF是一種遺傳性罕見疾病，其特征為全身的神經(jīng)可能在任何時(shí)候長(zhǎng)出腫瘤。部分患者病情進(jìn)展緩慢，腫瘤未引發(fā)危及生命的并發(fā)癥；然而，相當(dāng)一部分患者會(huì)形成叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNs）。PNs在兒童期和青春期生長(zhǎng)最為迅速，可廣泛浸潤(rùn)周圍組織，導(dǎo)致顯著容貌改變和功能障礙，造成殘疾或畸形，甚至可能發(fā)生惡變，直接威脅患者生命。

NF患者的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，疾病進(jìn)展軌跡不一。其中NF1是最常見的亞型，占全部NF病例的95%以上，多在兒童期確診，腫瘤常發(fā)生于皮膚和皮下組織，典型表現(xiàn)為體表出現(xiàn)6個(gè)以上的牛奶咖啡斑。NF2則常在青少年時(shí)期被診斷，因腫瘤多首發(fā)于雙側(cè)前庭神經(jīng)，患者早期常表現(xiàn)為耳鳴或聽力下降，皮膚癥狀較為少見。近年來研究還發(fā)現(xiàn)一種更為罕見的NF類型——神經(jīng)鞘瘤?。⊿WN），該亞型起源于施萬細(xì)胞，腫瘤可在脊髓及其他任何神經(jīng)組織中生長(zhǎng)，常引起難以控制的劇烈疼痛。

NF長(zhǎng)期以來缺乏有效的治療手段，早期干預(yù)主要集中于處理并發(fā)癥。外科手術(shù)曾是少數(shù)可選療法之一，然而由于腫瘤緊貼甚至包繞神經(jīng)，切除難度極高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不亞于疾病本身。更令人挫敗的是，術(shù)后腫瘤往往復(fù)發(fā)再生，而傳統(tǒng)的放療與化療對(duì)此類腫瘤的療效也十分有限。

歷經(jīng)數(shù)百年的醫(yī)學(xué)發(fā)展，直到近年來，針對(duì)NF的新藥研發(fā)終于取得關(guān)鍵突破。多款創(chuàng)新藥物相繼獲批上市，為長(zhǎng)期等待有效治療的患者帶來了真正的希望。

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發(fā)現(xiàn)阻止腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵線索

2020年，Koselugo（司美替尼，selumetinib）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為NF治療領(lǐng)域的重要里程碑。

Koselugo的誕生源于對(duì)NF遺傳機(jī)制的持續(xù)探索。盡管早前已知NF具有遺傳性，但直到1990年，兩個(gè)獨(dú)立研究團(tuán)隊(duì)才成功鑒定出與該病相關(guān)的

NF1

NF2

進(jìn)一步研究揭示，

NF1

這一發(fā)現(xiàn)為占NF病例95%以上的NF1型患者提供了治療方向：通過調(diào)節(jié)RAS通路開發(fā)靶向藥物。

2001年，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)陸續(xù)啟動(dòng)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的科學(xué)家測(cè)試了多款針對(duì)RAS或其通路中關(guān)鍵蛋白的創(chuàng)新療法。然而，除聚乙二醇干擾素通過抑制血管生成表現(xiàn)出一定效果外，其余藥物均未能顯著延緩PNs生長(zhǎng)或?qū)崿F(xiàn)腫瘤縮小。

面對(duì)挫折，研究人員重新回歸疾病本質(zhì)進(jìn)行思考。在NF1治療試驗(yàn)起步階段，科學(xué)界對(duì)PNs的生長(zhǎng)速度、生長(zhǎng)階段及自然消退可能性等關(guān)鍵特征認(rèn)知不足。研究者意識(shí)到，缺乏對(duì)NF1自然史的了解，難以設(shè)計(jì)出有效的臨床試驗(yàn)。

為此，NCI于2008年啟動(dòng)了“NF1患者自然史研究”。與干預(yù)性試驗(yàn)不同，該研究系統(tǒng)追蹤PNs等腫瘤的生長(zhǎng)模式，并評(píng)估患者的疼痛、聽力、身體功能及認(rèn)知等臨床指標(biāo)，聚焦疾病本身發(fā)展軌跡。

自然史研究帶來多項(xiàng)關(guān)鍵認(rèn)知。例如，PNs在患者幼年時(shí)生長(zhǎng)迅速，至青春期及青年期趨緩，成年后甚至可能萎縮。這一發(fā)現(xiàn)為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了重要依據(jù)：成人試驗(yàn)不宜僅以阻止腫瘤生長(zhǎng)作為療效終點(diǎn)，因其自然生長(zhǎng)已趨緩；而對(duì)兒童患者，阻止腫瘤生長(zhǎng)則可作為合理的療效指標(biāo)。

2011年，NCI團(tuán)隊(duì)與合作伙伴決定對(duì)司美替尼開展臨床研究。該藥物最初為黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌及非小細(xì)胞肺癌等癌癥開發(fā)，其作用機(jī)制為阻斷RAS信號(hào)通路中的MEK蛋白。

這項(xiàng)名為SPRINT的1期研究共納入24名兒童患者。結(jié)果令人鼓舞：司美替尼使大多數(shù)患兒的腫瘤出現(xiàn)縮小，且整體安全性可控。同期，其他研究團(tuán)隊(duì)在NF小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)抑制MEK活性可縮小腫瘤，進(jìn)一步驗(yàn)證了MEK抑制劑治療PNs的潛力。科學(xué)家由此確認(rèn)，在NF患者中，MEK是RAS通路中的關(guān)鍵蛋白，抑制其活性可有效遏制腫瘤的異常生長(zhǎng)。

基于1期研究的積極成果，研究團(tuán)隊(duì)于2015年啟動(dòng)了規(guī)模更大的司美替尼2期SPRINT研究。該研究首次引入患者報(bào)告結(jié)局，系統(tǒng)評(píng)估患者的疼痛程度、身體功能、外形改變與生活質(zhì)量等主觀指標(biāo)。

研究結(jié)果顯著超出預(yù)期：接受治療的患者總緩解率達(dá)到66%，且全部實(shí)現(xiàn)部分緩解；其中82%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月。在臨床指標(biāo)改善之外，超過半數(shù)參與者報(bào)告疼痛減輕、體力增強(qiáng)，部分患者甚至成功停用阿片類等止痛藥物。

2020年4月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Koselugo用于治療2歲及以上伴有癥狀性、進(jìn)展性且無法手術(shù)的PNs的NF1兒童患者。這一批準(zhǔn)背后，NF1自然史研究提供了關(guān)鍵審評(píng)依據(jù)——該研究證實(shí)多數(shù)患者腫瘤呈進(jìn)展態(tài)勢(shì)，而司美替尼的療效顯著改變了NF1的自然疾病進(jìn)程。

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為更多NF患者帶來新生

盡管已有藥物獲批上市，但對(duì)于NF患者群體而言，現(xiàn)有的治療選擇仍遠(yuǎn)不能滿足其大量且迫切的臨床需求，這推動(dòng)著更多研究探索不斷深入。繼Koselugo之后，目前全球另有兩種MEK抑制劑獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于NF治療。

2025年2月，口服別構(gòu)小分子MEK抑制劑Gomekli（mirdametinib）獲得FDA批準(zhǔn)，成為首款可同時(shí)用于成人與兒童NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）的藥物。在其2b期研究中，Gomekli達(dá)到了總緩解率（ORR）主要終點(diǎn)：成人患者ORR為41%，兒童患者為52%。在確認(rèn)緩解的患者中，88%的成人和90%的兒童緩解持續(xù)時(shí)間不少于12個(gè)月，而50%的成人患者和48%的兒童患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到至少24個(gè)月。

2025年5月，MEK抑制劑復(fù)邁寧（蘆沃美替尼，luvometinib）獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)，用于2歲及以上伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN兒童及青少年患者。該藥的獲批將適應(yīng)癥擴(kuò)展至青少年群體，為更多患者提供了新的治療選擇。同年6月，復(fù)邁寧針對(duì)NF1-PN的2期臨床研究?jī)和?duì)列數(shù)據(jù)顯示：研究者評(píng)估的ORR為60.5%，全部為部分緩解；疾病控制率達(dá)到100%，意味著所有患者腫瘤停止生長(zhǎng)或出現(xiàn)縮??；整體腫瘤體積較基線平均減少30.7%；此外，78.6%的患兒實(shí)現(xiàn)疼痛完全緩解。

當(dāng)前，全球范圍內(nèi)還有超過20款新藥處于臨床研究階段，評(píng)估其治療NF的潛力，類型涵蓋傳統(tǒng)小分子、分子膠、抗體、溶瘤病毒藥物等。這些候選藥物作用機(jī)制雖以靶向MEK及RAS信號(hào)通路中的其他蛋白為主，同時(shí)也涉及ALK、VEGF以及部分免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。

除新藥研發(fā)外，多項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)也正推動(dòng)患者治療格局的演變。例如，新型診斷技術(shù)有助于更好地區(qū)分良性腫瘤、可疑病變與惡性周圍神經(jīng)鞘瘤，為制定個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

曾幾何時(shí)，“切不完”的腫瘤令無數(shù)家庭陷入絕望；如今，科學(xué)的力量正在改寫這些患者的命運(yùn)。盡管徹底治愈NF仍道阻且長(zhǎng)，但不斷涌現(xiàn)的新藥與新技術(shù)，已讓希望的曙光愈發(fā)清晰可及。

生態(tài)圈合力推動(dòng)創(chuàng)新，為更多罕見病患者造福

神經(jīng)纖維瘤病是眾多罕見病中的一種，其治療進(jìn)展也為整個(gè)罕見病藥物研發(fā)領(lǐng)域提供了鼓舞人心的范例。這些創(chuàng)新藥物的誕生，是全球生物醫(yī)藥生態(tài)圈協(xié)同合作與共同努力的結(jié)晶。

以Koselugo為例，這款藥物的成功獲批不僅得益于NCI等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的科研推動(dòng)，也凝聚了制藥企業(yè)、臨床研究機(jī)構(gòu)、基金會(huì)、患者團(tuán)體及監(jiān)管機(jī)構(gòu)等創(chuàng)新生態(tài)各環(huán)節(jié)的集體智慧。同樣，Gomekli的研發(fā)也源于兒童腫瘤基金會(huì)在早期研究中識(shí)別出的潛力分子，隨后通過與SpringWorks Therapeutics公司的合作，共同將這一療法推向患者。

破解罕見病藥物研發(fā)的困境，離不開全球生物醫(yī)藥生態(tài)圈的持續(xù)協(xié)作。罕見病其實(shí)并不“罕見”。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球已知罕見病約6000多種，患者總數(shù)超過3億人——相當(dāng)于不到20人中就有一人受到罕見病影響。然而截至目前，僅有不到5%的罕見病像神經(jīng)纖維瘤病一樣，擁有切實(shí)有效的治療方法。

面對(duì)挑戰(zhàn)，藥明康德也將繼續(xù)以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴加速新藥研發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)成本，讓包括罕見病在內(nèi)的各類疾病藥物研發(fā)更高效、更易行。

我們期待，科學(xué)創(chuàng)新的力量可以為更多罕見病患者點(diǎn)燃希望。因?yàn)槊恳环菘茖W(xué)突破背后，都映照著無數(shù)家庭的守望與堅(jiān)持。每一個(gè)臨床進(jìn)展的背后，都有一個(gè)患者即將打開更遼闊的人生。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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