近日，南京農業(yè)大學楊倩教授團隊在國際著名期刊 Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS，IF=9.4）發(fā)表研究論文 《Goblet cells dictate viral tropism and pathogenesis in nasal and intestinal mucosae》。該研究以豬流感病毒（SIV）和豬流行性腹瀉病毒（PEDV）為模型，系統(tǒng)闡明了杯狀細胞在病毒黏膜感染過程中的核心調控作用，揭示了不同黏膜組織中病毒嗜性和致病結果截然不同的關鍵宿主機制。

圖1. 杯狀細胞黏液分泌功能影響PEDV和SIV在腸道黏膜的嗜性

作為黏膜上皮的重要組成，杯狀細胞傳統(tǒng)上被視為“黏液提供者”。然而該研究表明，它們在病毒能否建立有效感染、是否能夠擴散、以及是否引發(fā)黏膜損傷方面發(fā)揮決定性作用。研究發(fā)現(xiàn)，盡管SIV與PEDV均可接觸并感染鼻腔上皮，但其感染命運顯著不同：PEDV在鼻腔僅維持短暫、局灶的感染，并迅速被黏液屏障清除；SIV則能突破基底膜進入固有層，實現(xiàn)更深層的組織擴散。

單細胞測序結果顯示，兩種病毒在鼻腔上皮中的受體表達水平并無顯著差異，這意味著傳統(tǒng)受體理論無法解釋其不同的組織嗜性。相反，真正決定兩者感染模式的，是杯狀細胞對黏液分泌狀態(tài)的精準調控——PEDV增強黏液分泌從而抑制自身擴散，而SIV抑制黏液分泌，使其在黏膜中更易傳播。

在腸道黏膜中，研究揭示了PEDV更為獨特的致病機制。PEDV可通過激活黏膜下神經(jīng)元的乙酰膽堿-CHRM3信號通路，誘導杯狀細胞形成 GAP（Goblet Cell–Associated Antigen Passage）通道。這一本用于遞送食物抗原、維持免疫耐受的生理通道在PEDV感染后出現(xiàn)“用途轉移”——即便腸道上皮結構仍完整，腸道細菌也可通過GAP進入固有層，引發(fā)炎癥反應，從而加劇腸道損傷并促進病毒擴增。值得注意的是，阻斷CHRM3信號可顯著抑制GAP形成，感染仔豬的腹瀉、體重下降和組織病變均明顯減輕，證明GAP在PEDV高致病性中的關鍵作用。

圖2. 乙酰膽堿和CHRM3之間的相互作用驅動PEDV誘導的PGAP形成

該研究從鼻腔到腸道、從單細胞圖譜到體內功能驗證，構建了一個新的科學框架：病毒嗜性不僅由病毒本身及其受體決定，更由黏膜微環(huán)境，尤其是杯狀細胞的功能狀態(tài)所決定。因此，圍繞杯狀細胞的功能調控，包括增強黏液屏障、抑制GAP形成等，有望成為未來跨病毒種類、跨黏膜系統(tǒng)的廣譜抗病毒策略，為呼吸道和腸道重要病毒的防控開辟新方向。

圖3. 杯狀細胞介導的 SIV 和 PEDV 黏膜嗜性及發(fā)病機制示意圖

該論文第一作者為南京農業(yè)大學動物醫(yī)學院博士研究生王文騫（現(xiàn)入職華中農業(yè)大學動物科技學院），通訊作者為南京農業(yè)大學李昱辰副教授。研究過程中，楊倩教授為課題提供了重要指導，課題組的林建教授和崔曉靚老師給予了寶貴建議。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目、國家自然科學基金面上項目、江蘇省優(yōu)秀青年基金和中央高校基本業(yè)務費等項目的資助支持。