前言：

當(dāng)前，內(nèi)分泌+細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著CDK4/6i的廣泛應(yīng)用，如何識(shí)別與CDK4/6i原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥相關(guān)的基因組突變，以及更全面地探究未經(jīng)CDK4/6i治療與經(jīng)CDK4/6i治療腫瘤之間的基因組景觀差異，成為乳腺癌精準(zhǔn)治療的重要課題。理解這些差異不僅對(duì)調(diào)整CDK4/6i治療后的策略至關(guān)重要，更有助于設(shè)計(jì)和解讀新型靶向療法的臨床試驗(yàn)，例如針對(duì)ESR1突變的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），或針對(duì)PIK3CA、AKT1突變的PI3K/AKT通路抑制劑，其臨床獲益可能優(yōu)于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案。基于此，一項(xiàng)發(fā)表于《NPJ Breast Cancer》期刊的研究分析了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在真實(shí)世界治療過(guò)程中常見(jiàn)基因突變的發(fā)生率以及基因突變的變化情況，本文系統(tǒng)梳理了該研究的主要結(jié)果，以饗讀者。

研究設(shè)計(jì)

研究篩選出5910例HR+/HER2-乳腺癌患者，這些患者在2011年1月1日至2022年3月31日期間均確診發(fā)生轉(zhuǎn)移。根據(jù)治療階段，患者被劃分為以下隊(duì)列：

• 首先，為探究輔助治療對(duì)基因突變的影響，研究構(gòu)建了復(fù)發(fā)性晚期乳腺癌隊(duì)列（n=1702例），并參照歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥（ETR）的定義標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為原發(fā)性ETR組（n=158）和繼發(fā)性ETR組（n=317）。原發(fā)性ETR組患者輔助內(nèi)分泌治療<2年；繼發(fā)性ETR組患者輔助內(nèi)分泌治療＞2年。

• 其次，根據(jù)患者晚期一線(xiàn)治療方案分為芳香化酶抑制劑（AI）單藥治療組（n=971）、AI+CDK4/6i治療組（n=1245）、氟維司群+CDK4/6i治療組（n=720）及化療組（n=1102）。

• 隨后，根據(jù)全面基因組分析（CGP）樣本采集時(shí)間，將一線(xiàn)治療隊(duì)列劃分為治療前組與治療后組。治療前組納入患者的樣本采集時(shí)間不早于一線(xiàn)治療開(kāi)始前90天，治療后組納入患者的樣本采集時(shí)間在一線(xiàn)治療開(kāi)始后至少30天，且不晚于二線(xiàn)治療開(kāi)始后30天。AI單藥治療組中，治療前患者235例，治療后105例；AI+CDK4/6i治療組中，治療前患者508例，治療后109例；氟維司群+CDK4/6i治療組中，治療前患者295例，治療后53例；化療組中，治療前患者389例，治療后71例。

• 最后，篩選出既往在晚期接受過(guò)AI治療的后線(xiàn)患者，并根據(jù)患者既往是否接受過(guò)CDK4/6i治療或化療進(jìn)行分組。并且進(jìn)一步將這些隊(duì)列根據(jù)樣本采集時(shí)間分為兩組：一組采集二線(xiàn)治療開(kāi)始后至少30天、四線(xiàn)治療開(kāi)始后不超過(guò)30天的樣本（2-3線(xiàn)治療組），另一組采集四線(xiàn)治療開(kāi)始后至少30天的樣本（≥4線(xiàn)治療組）。

研究結(jié)果

輔助治療持續(xù)時(shí)間與不同隊(duì)列的腫瘤基因組圖譜差異相關(guān)

研究顯示，繼發(fā)性ETR組的ESR1突變率顯著高于原發(fā)性ETR組（19.9% vs 10.7%，p<0.0001）。相比之下，TP53突變?cè)谠l(fā)性ETR組中的發(fā)生率顯著高于繼發(fā)性ETR組（51.3% vs 33.8%，p<0.0001）。其他基因的突變率在兩組間的差異較小。

在原發(fā)性ETR組中，接受1～2年輔助內(nèi)分泌治療的患者，其ESR1突變率為16.1%（圖1a）；TP53突變率為42.5%（圖1b），這些結(jié)果更接近繼發(fā)性ETR組中相應(yīng)突變的發(fā)生率，而與接受＜1年輔助內(nèi)分泌治療患者的突變情況差異較大（ESR1突變：4.2%；TP53突變：62%）。當(dāng)以輔助內(nèi)分泌治療1年作為分界點(diǎn)時(shí)，其他基因的突變率也呈現(xiàn)出一定差異。

新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病患者的ESR1突變率為3.9%，TP53突變率為29.7%；相比之下，輔助內(nèi)分泌治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)患者的TP53突變率更高；輔助內(nèi)分泌治療＞1年復(fù)發(fā)患者的ESR1突變率（19.1%）更高。

圖1 晚期HR+乳腺癌中ESR1與TP53突變的發(fā)生率及治療前后突變率的變化

a、b：根據(jù)復(fù)發(fā)前早期乳腺癌內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)分層，一線(xiàn)治療前患者樣本中ESR1（a）和TP53（b）的突變率；c：不同隊(duì)列在晚期接受一線(xiàn)治療前后ESR1突變率的變化；d：根據(jù)樣本采集前一線(xiàn)治療時(shí)長(zhǎng)分層，一線(xiàn)治療后患者樣本中ESR1的突變率；e：不同隊(duì)列在晚期接受一線(xiàn)治療前后TP53突變率的變化；f：根據(jù)樣本采集前一線(xiàn)治療時(shí)長(zhǎng)分層，一線(xiàn)治療后患者樣本中TP53的突變率

AI+CDK4/6i治療組的ESR1突變率高于AI單藥治療組

治療前，AI+CDK4/6i治療組和AI單藥治療組的ESR1突變率相近（5.9% vs 5.5%）。治療后，兩組的ESR1突變率均較治療前顯著升高，分別為35.8%和21.0%，且AI+CDK4/6i治療組的升高幅度顯著高于AI單藥治療組（p=0.0066）。相比之下，氟維司群+CDK4/6i治療前后的ESR1突變率升高幅度較?。?2.4% vs 24.5%，p=0.38），該組治療前的ESR1突變率較高，可能與納入的復(fù)發(fā)性疾病患者比例較高有關(guān)。該組治療后的ESR1突變率未顯著升高，與PALOMA-3研究結(jié)果一致?；熃M中，治療前與治療后患者的ESR1突變率亦無(wú)顯著差異（p=0.38）。

CDK4/6i治療后ESR1突變率升高與一線(xiàn)治療時(shí)長(zhǎng)無(wú)關(guān)，按一線(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間對(duì)治療后的隊(duì)列分層分析發(fā)現(xiàn)，AI+CDK4/6i治療組的ESR1突變率普遍更高。多變量邏輯回歸模型分析進(jìn)一步證實(shí)，“一線(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年”和“CDK4/6i治療”均為導(dǎo)致一線(xiàn)治療后ESR1突變率升高的獨(dú)立因素。

TP53突變與一線(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間縮短相關(guān)

與治療前相比，AI單藥治療組（23.4% vs 36.2%，p=0.086）、AI+CDK4/6i治療組（25.2% vs 39.4%，p=0.002）、氟維司群+CDK4/6i治療組（27.1% vs 39.6%，p=0.04）治療后的TP53突變率均升高（圖1e），其中，AI+CDK4/6i治療組和氟維司群+CDK4/6i治療組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而化療組的TP53突變率在治療前后無(wú)顯著變化。

在兩個(gè)基于AI治療的隊(duì)列中，TP53突變率與一線(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間相關(guān)（圖1f）。在一線(xiàn)治療開(kāi)始1年內(nèi)采集的樣本中，TP53突變率較高（>50%）；而在一線(xiàn)治療開(kāi)始1年后采集的樣本中約為30%，接近一線(xiàn)治療前的突變率。多變量邏輯回歸模型顯示“一線(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年”是基于AI治療隊(duì)列發(fā)生TP53突變的唯一預(yù)測(cè)因子（系數(shù)為負(fù)，p=0.003）。

在AI+CDK4/6i治療后，多個(gè)基因的突變率顯著升高

AI+CDK4/6i治療組中，治療前FGFR1突變率為17.3%，治療后突變率上升至27.5%{錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）=0.17）}，提示該基因突變可能與CDK4/6i耐藥機(jī)制相關(guān)。RB1突變率在治療后升高至7.3%，較治療前升高2.31倍（FDR=0.17），這與Rb蛋白缺失對(duì)CDK4/6i敏感性的已知影響一致。該突變?cè)诜S司群+CDK4/6i組中也觀察到類(lèi)似趨勢(shì)，治療后的突變率較治療前升高1.78倍（FDR=0.35），但治療后的突變率較低（5.7%）。在AI+CDK4/6i治療組中，治療后的AKT1突變率較治療前增加2.09倍（FDR=0.17）。

此外，與治療前相比，AI+CDK4/6i隊(duì)列中的MYC突變率（12.0% vs 19.3%，F(xiàn)DR=0.17）、GNAS突變率（3.7% vs 9.2%，F(xiàn)DR=0.17）、CDKN2A突變率（3.3% vs 9.2%，F(xiàn)DR=0.17）均較治療前有所增加，而這些基因的突變率在AI單藥組或化療組治療后未出現(xiàn)顯著升高的情況。

一線(xiàn)治療后基因突變的互斥性揭示多重致癌通路

研究通過(guò)DISCOVER50評(píng)估了常見(jiàn)基因突變的互斥模式，發(fā)現(xiàn)在AI治療后，ESR1突變與TP53突變存在顯著互斥性（p=0.0086），而在AI+CDK4/6i治療后，該互斥性較弱（p=0.044）。此外，F(xiàn)GFR1突變與PIK3CA突變存在顯著互斥（AI+CDK4/6i治療后：p=0.0046），且更廣泛地與PI3K/AKT通路的其他基因（PTEN和AKT1）以及GNAS突變也存在互斥（AI+CDK4/6i治療后：p=0.037）。

在AI單藥及AI+CDK4/6i治療后，共存突變基因集的數(shù)量顯著增加（p=0.031和p=0.00039）（圖2a、b）。這種增加趨勢(shì)在氟維司群+CDK4/6i治療（p=0.13）或化療（p=0.097）后不明顯。在基于AI治療的隊(duì)列中，一線(xiàn)治療前共存突變基因集數(shù)量的分布相似（p=0.83）（圖2c）；但治療后，AI+CDK4/6i樣本中的數(shù)量顯著高于AI單藥治療組（p=0.025）（圖2d）。具體而言，72.5%經(jīng)CDK4/6i治療的樣本中存在至少2個(gè)突變基因集，高于AI治療樣本中的57.1%。在AI+CDK4/6i治療1-2年間采集的樣本中，33.9%至少存在3個(gè)突變基因集（圖2e、f）。因此，與未接受CDK4/6i治療的樣本相比，多致癌通路共存突變?cè)诮邮蹸DK4/6i治療后的樣本中更為常見(jiàn)。

圖2 不同隊(duì)列樣本中的突變基因集數(shù)量分布

a-d：（a）AI單藥隊(duì)列、（b）AI+CDK4/6i隊(duì)列、（c）以AI為基礎(chǔ)的隊(duì)列治療前、（d）以AI為基礎(chǔ)的隊(duì)列治療后樣本的突變基因集數(shù)量分布；e-f：基于樣本采集前的一線(xiàn)治療持續(xù)時(shí)間分層，（e）AI單藥隊(duì)列、（f）AI+CDK4/6i隊(duì)列治療后樣本的突變基因集數(shù)量分布；g：二線(xiàn)或三線(xiàn)治療后采集樣本的突變基因集數(shù)量分布

二線(xiàn)治療后腫瘤的基因組圖譜變化證實(shí)了一線(xiàn)治療的結(jié)果

在二線(xiàn)治療后采集的樣本中，對(duì)于接受AI或AI+化療的患者，ESR1突變率約為15%～30%，而對(duì)于接受AI+CDK4/6i治療的患者，ESR1突變率約為30%～40%。在完成2-3線(xiàn)治療后，與AI治療或AI+化療的樣本相比，AI+CDK4/6i治療樣本中的共存突變基因集的數(shù)量顯著更高（p=0.0064）（圖2g）。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)CDK4/6i對(duì)腫瘤基因組圖譜的影響

acelERA BC（NCT04576455）研究納入了二線(xiàn)/三線(xiàn)治療的ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，在二線(xiàn)治療患者中，有40例患者既往接受AI單藥一線(xiàn)治療，56例患者既往接受AI+CDK4/6i一線(xiàn)治療。與AI單藥治療隊(duì)列相比，AI+CDK4/6i治療隊(duì)列樣本中的ESR1突變率（p=0.016）和TP53突變率（p=0.013）均顯著更高（圖3a）。此外，67%經(jīng)AI+CDK4/6i治療的樣本中存在至少2個(gè)突變基因集，高于AI單藥治療樣本中的50%。

圖3 acelERA BC研究中，接受CDK4/6i治療患者治療后樣本中的基因突變率及突變基因集數(shù)量分布

a：接受AI單藥（x軸）或AI+CDK4/6i（y軸）作為一線(xiàn)治療的患者，治療后樣本中基因突變的中位發(fā)生率；b：接受AI單藥或AI+CDK4/6i作為一線(xiàn)治療的患者，治療后樣本中突變基因集數(shù)量的分布

總結(jié)：

研究發(fā)現(xiàn)，患者接受至少1年輔助內(nèi)分泌治療后更易發(fā)生ESR1突變，在晚期一線(xiàn)治療后也觀察到相似趨勢(shì)。相比于AI單藥治療，AI+CDK4/6i治療導(dǎo)致ESR1突變的發(fā)生率顯著升高，且這一結(jié)果與治療持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。此外，CDK4/6i治療還與多個(gè)致癌通路共突變的發(fā)生率升高相關(guān)。一線(xiàn)CDK4/6i治療后的基因組圖譜差異在二線(xiàn)治療后的樣本中得到證實(shí)，并在acelERA BC臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。該研究為推進(jìn)個(gè)體化治療提供了新思路，同時(shí)強(qiáng)調(diào)未來(lái)需開(kāi)發(fā)更有效的聯(lián)合治療方案以應(yīng)對(duì)AI+CDK4/6i治療后的腫瘤基因組改變。

參考文獻(xiàn)：

Chaudhary N, Chibly AM, Collier A, et al. CDK4/6i-treated HR+/HER2- breast cancer tumors show higher ESR1 mutation prevalence and more altered genomic landscape. NPJ Breast Cancer. 2024;10(1):15. Published 2024 Feb 22.

審批編號(hào)：CN-173388

有效期至：2026-05-28

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