上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
mRNA 疫苗在預(yù)防 COVID-19 方面展現(xiàn)出了強(qiáng)大的臨床效果，這主要得益于它們能夠迅速誘導(dǎo)出強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。
這一成功推動(dòng)了基于 mRNA 的癌癥疫苗的發(fā)展，成為激發(fā)強(qiáng)大且特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種很有前景的策略。mRNA 癌癥疫苗能夠調(diào)動(dòng)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，從而提供全面的抗腫瘤效果。有效地將編碼抗原的 mRNA 遞送至淋巴器官中的抗原呈遞細(xì)胞（APC），從而激發(fā)強(qiáng)大的抗原特異性細(xì)胞免疫和體液免疫，這是 mRNA 癌癥疫苗研發(fā)成功的關(guān)鍵，但這仍面臨著重大挑戰(zhàn)。
近日，復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院邱敏團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊發(fā)表了題為：A Rationally Engineered Spleen-Tropic One-Component Lipid-mRNA Complex (OncoLRC) for Cancer Vaccines 的研究了。
該研究開發(fā)了一種基于二甲胺（DMA）類脂分子的單組分 LNP 遞送系統(tǒng)——OncoLRC，能夠?qū)?strong>mRNA 高效靶向遞送至脾臟抗原呈遞細(xì)胞，并激活強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，為開發(fā)下一代 mRNA 癌癥疫苗提供了一種簡單高效的全新遞送平臺。
脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是 mRNA 疫苗最先進(jìn)的遞送系統(tǒng)。盡管取得了許多成功，但傳統(tǒng)的 LNP 存在一個(gè)顯著的局限性——系統(tǒng)性給藥后易在肝臟中積聚。世界各地的研究人員已投入大量精力開發(fā)脾臟選擇性靶向的 mRNA-LNP 遞送系統(tǒng)。一種策略是在 LNP 配方中加入陰離子脂質(zhì)，另一種策略是設(shè)計(jì)具有內(nèi)在脾臟趨向性的新型可電離脂質(zhì)。然而，經(jīng)典的 LNP 是由可電離脂質(zhì)、膽固醇、磷脂和聚乙二醇脂質(zhì)組成的四組分配方，其配方過于復(fù)雜。最近的研究表明，使用單組分 LNP 系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)性 mRNA 遞送，能夠靶向脾臟中的 T 細(xì)胞和成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞。
在在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種經(jīng)過理性設(shè)計(jì)、脾臟趨向性、單組分脂質(zhì)-mRNA 復(fù)合物——OncoLRC，可在系統(tǒng)性給藥后將 mRNA 選擇性遞送至脾臟抗原呈遞細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)首先以二甲胺（DMA）作為可電離頭部基團(tuán)，合成系列類脂分子，篩選發(fā)現(xiàn)，其中H2T7類脂分子的脾臟表達(dá)最高，將其作為核心候選成分。然后，通過 “四步優(yōu)化法” 逐步簡化制劑：先調(diào)整四組分 LNP 中的脂質(zhì)與 mRNA 比例，發(fā)現(xiàn)帶輕微負(fù)電的顆粒雖能改善脾臟靶向， 但無法完全消除肝臟富集；隨后去除膽固醇、磷脂、聚乙二醇脂質(zhì)等輔助成分，最終確定了僅含有 H2T7 的單組分體系，并將其命名為OncoLRC。
OncoLRC配方能夠?qū)崿F(xiàn)近乎專一的脾臟靶向的 mRNA 遞送，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的四組分 LNP 配方。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，靜脈注射 OncoLRC 后，mRNA 幾乎完全在脾臟抗原呈遞細(xì)胞中表達(dá)。
值得注意的是，OncoLRC 要求脂質(zhì)與 mRNA 的重量比為1.5:1，而標(biāo)準(zhǔn) LNP 的典型比例為 10:1。使用 OncoLRC 遞送卵清蛋白（OVA）mRNA（OncoLRC
OVA），可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟和活化，從而引發(fā)強(qiáng)烈的抗原特異性免疫反應(yīng)。
進(jìn)一步機(jī)制研究表明，OncoLRC 的脾臟遞送主要通過巨胞飲作用介導(dǎo)。
該研究還顯示，OncoLRC
OVA還能增強(qiáng)內(nèi)源性細(xì)胞因子（例如 IL-12）的分泌，進(jìn)一步刺激 T 細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性活性。在 B16F10-OVA 冷腫瘤模型中，OncoLRC
OVA表現(xiàn)出強(qiáng)大的預(yù)防性抗腫瘤功效，并且與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法聯(lián)合使用時(shí)，能產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)，從而有效抑制腫瘤生長。
總的來說，該研究開發(fā)的 OncoLRC 遞送系統(tǒng)，突破了傳統(tǒng) LNP-mRNA 遞送系統(tǒng)組分復(fù)雜以及肝臟累積的局限，能夠簡單、高效的將 mRNA 選擇性遞送至脾臟抗原呈遞細(xì)胞，并激活強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，突顯了其作為下一代 mRNA 癌癥疫苗系統(tǒng)的潛力。
論文鏈接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512535
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