研究背景

代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。∕ASLD）是全球最常見的慢性肝病，可進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、肝纖維化甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。MASLD相關(guān)HCC對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法通常不敏感，且治療選擇有限，亟需新的治療策略。

跨膜6超家族成員2（TM6SF2）是一種脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子，對MASLD具有保護(hù)作用。然而，TM6SF2在MASLD相關(guān)HCC中的具體作用，特別是其與抗腫瘤免疫的關(guān)聯(lián)，尚不明確。

研究設(shè)計

本研究通過檢測人類MASLD-HCC組織樣本（包括15對腫瘤及癌旁組織）及公共數(shù)據(jù)庫的分析，檢測了TM6SF2的表達(dá)，進(jìn)而構(gòu)建肝細(xì)胞特異性TM6SF2基因敲除小鼠模型，并通過高脂高膽固醇（HFHC）飲食或聯(lián)合二乙基亞硝胺（DEN）注射，誘導(dǎo)MASLD-HCC。此外，原位MASLD-HCC小鼠模型的建立，用于評估TM6SF2敲除或過表達(dá)對腫瘤的影響。

利用RNA測序、流式細(xì)胞術(shù)、多靶點(diǎn)免疫熒光等技術(shù)分析腫瘤免疫微環(huán)境。利用抗體清除CD8+ T細(xì)胞或中和白細(xì)胞介素-6（IL-6），驗證其在TM6SF2介導(dǎo)的腫瘤抑制中的作用。通過拉下實驗、免疫共沉淀和蛋白質(zhì)印跡實驗，探究TM6SF2的下游分子機(jī)制。最后，在荷瘤小鼠中評估了腺相關(guān)病毒（AAV8）介導(dǎo)的TM6SF2過表達(dá)與抗PD-1療法（單獨(dú)或聯(lián)合侖伐替尼）聯(lián)合使用的治療效果。

研究結(jié)果

一、 肝細(xì)胞特異性TM6SF2缺失加速小鼠MASLD-HCC進(jìn)展

在人類MASLD-HCC腫瘤組織中，TM6SF2的mRNA和蛋白水平均顯著低于癌旁正常組織。在肝細(xì)胞特異性TM6SF2敲除小鼠中，無論是單純HFHC飲食誘導(dǎo)，還是DEN聯(lián)合HFHC飲食誘導(dǎo)，其肝臟腫瘤數(shù)量、最大腫瘤直徑以及腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67陽性細(xì)胞比例均顯著高于野生型對照小鼠。血清甲胎蛋白（AFP）、高爾基體蛋白73（GP73）、骨橋蛋白（OPN）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平也更高，表明TM6SF2缺失加劇了肝損傷和腫瘤形成。

二、 TM6SF2通過激活CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用

RNA測序結(jié)果顯示，TM6SF2敲除小鼠腫瘤組織中免疫相關(guān)通路，特別是“細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用”通路顯著富集。流式細(xì)胞術(shù)和免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)，在TM6SF2敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠和原位移植瘤小鼠模型中，腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞，尤其是分泌干擾素-γ（IFN-γ）的細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞數(shù)量顯著減少。相反，TM6SF2過表達(dá)則能增加這些抗腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量。在人類MASLD-HCC組織中，TM6SF2表達(dá)與CD8+ T細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。更重要的是，使用抗CD8抗體清除CD8+ T細(xì)胞后，TM6SF2過表達(dá)所帶來的腫瘤抑制效應(yīng)被完全消除。

三、 TM6SF2通過結(jié)合IKKβ抑制NF-κB-IL-6軸進(jìn)而激活CD8+ T細(xì)胞

在機(jī)制上，下拉實驗和質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)TM6SF2與IKKβ（NF-κB信號通路的關(guān)鍵激酶）直接結(jié)合。TM6SF2缺失導(dǎo)致IKKβ磷酸化水平升高，進(jìn)而激活NF-κB信號通路，促進(jìn)其下游靶基因IL-6的轉(zhuǎn)錄和分泌。在體外實驗中，TM6SF2敲除的肝癌細(xì)胞上清液會抑制CD8+ T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性功能，而中和IL-6或使用NF-κB抑制劑（TPCA-1）均可逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。在體內(nèi)實驗中，使用抗IL-6中和抗體處理TM6SF2敲除的荷瘤小鼠，可以恢復(fù)腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞功能并抑制腫瘤生長。

四、 激活TM6SF2可增強(qiáng)MASLD-HCC對免疫治療的反應(yīng)

研究進(jìn)一步探討了激活TM6SF2能否改善ICB療效。結(jié)果顯示，在MASLD-HCC小鼠模型中，抗PD-1單藥治療無效。然而，通過AAV8載體引入TM6SF2后，聯(lián)合抗PD-1治療可顯著抑制腫瘤生長，并伴隨腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞和IFN-γ+CD8+ T細(xì)胞的顯著增加。此外，在抗PD-1聯(lián)合侖伐替尼的基礎(chǔ)上，加入AAV8-TM6SF2的三聯(lián)療法顯示出最強(qiáng)的腫瘤抑制效果。

研究結(jié)論

本研究表明，肝細(xì)胞TM6SF2通過直接結(jié)合IKKβ抑制NF-κB信號通路，減少IL-6的分泌，從而激活細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞，在MASLD-HCC發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)作用。TM6SF2的缺失會創(chuàng)造一個免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。通過AAV病毒載體激活TM6SF2，能夠恢復(fù)抗腫瘤免疫力，并顯著增強(qiáng)抗PD-1療法對MASLD-HCC的療效。因此，TM6SF2是治療MASLD-HCC的一個潛在新靶點(diǎn)，有望用于改善免疫治療反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

Zhang Y, Xie M, Wen J, et al. Hepatic TM6SF2 activates antitumour immunity to suppress metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma and boosts immunotherapy. Gut. 2025;74:640-652.

審批編號：CN-173653

有效期至：2026/12/2

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