從昨晚開(kāi)始，就不斷有藥師和我分享地佐辛進(jìn)了第二批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄的消息。我和大家一樣興奮和激動(dòng)，這確實(shí)是藥師們等了一年之久的好消息！

第二批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄

回想起來(lái)，一年前和問(wèn)藥師團(tuán)隊(duì)臨床藥師們一起檢索文獻(xiàn)，一起評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的那個(gè)周末，雖然忙了整整兩天，犧牲了陪家人的時(shí)間，但現(xiàn)在想來(lái)卻是如此美好。

當(dāng)時(shí)將文獻(xiàn)評(píng)價(jià)結(jié)果寫(xiě)成文章發(fā)表后，雖然承受了來(lái)自各方勢(shì)力要求刪稿的壓力，但咬咬牙也挺過(guò)來(lái)了，現(xiàn)在真的非常感謝當(dāng)初那個(gè)堅(jiān)持職業(yè)理想的自己。

此刻，我特別想對(duì)那些在臨床開(kāi)展工作總是感到舉步維艱的藥師們說(shuō)一句：只要你做的事情是正確的，就請(qǐng)一定要堅(jiān)持下去，要相信，最終時(shí)間會(huì)給出我們想要的答案。

——————— 重溫一年前寫(xiě)的有關(guān)地佐辛的文章 —————

六月底的一天，我在加了很久的一個(gè)藥師群里，看到一位資深群友將一份《IQVIA 2021產(chǎn)品Top200》報(bào)告發(fā)到群里，求證報(bào)告里用來(lái)和今年進(jìn)行對(duì)比的去年藥品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，排名第一的是鎮(zhèn)痛藥地佐辛注射液，銷(xiāo)售額60億元，她求證這個(gè)數(shù)據(jù)是不是真的？

藥師群內(nèi)的截圖

（注：“IQVIA”中文名稱(chēng)“艾昆緯”，是業(yè)內(nèi)知名的醫(yī)療行業(yè)咨詢(xún)公司）

七月底的一天，我在「問(wèn)藥師」新建的一個(gè)《疼痛藥物治療管理》學(xué)習(xí)群里，又看到一位基層醫(yī)院藥師向老師們求助，求助如何點(diǎn)評(píng)地佐辛的臨床使用是否合理。

各位老師好，幫忙看一下這種情況怎樣點(diǎn)評(píng)？

近幾個(gè)月院內(nèi)泌尿外、神經(jīng)外、ICU使用地佐辛的量較多，整理6月份三個(gè)科室的使用情況：

1、泌尿外共出院50名患者，其中有28位手術(shù)患者術(shù)后回病房用了地佐辛，或者是地佐辛和酮咯酸聯(lián)合應(yīng)用，最少用藥1次，最多用藥7天，每次1-2支，靜脈或肌注。

2、神經(jīng)外科共出院114人，有66人用了地佐辛，大多是地佐辛20㎎+酮咯酸60㎎+氯化鈉250毫升靜脈給藥，個(gè)別患者是微量泵注射，用藥時(shí)間1-10天左右。

3、ICU出院23人，用地佐辛14人，用法用量是地佐辛4毫升+氯化鈉46毫升日一次或兩次，微量泵注射。）

學(xué)員群內(nèi)截圖以及學(xué)員的文字

從她的求助信息看，但凡她提到的科室，半數(shù)以上的手術(shù)病人都在術(shù)后使用了地佐辛。

盡管我在2016年的時(shí)候，就參加了美國(guó)南印第安納大學(xué)的疼痛管理培訓(xùn)項(xiàng)目并考取了證書(shū)，但因?yàn)榈刈粜劣?989年在美國(guó)上市，2011年藥廠(chǎng)自主撤市，所以，在我2016年接受培訓(xùn)時(shí)，沒(méi)有一位老師提到過(guò)這個(gè)藥。

南印第安納大學(xué)疼痛管理資格證書(shū)

另外，我過(guò)去二十年工作過(guò)的醫(yī)院，都沒(méi)有采購(gòu)過(guò)這個(gè)藥，我對(duì)地佐辛了解不多。所以，通常藥師群里有關(guān)地佐辛的問(wèn)題，我都不會(huì)參與解答。

我對(duì)這個(gè)藥品唯一的一次臨床使用經(jīng)驗(yàn)，還是來(lái)自我叔叔。

去年五月底，我叔叔因?yàn)榧毙孕墓?，在一家知名三甲醫(yī)院做了心臟搭橋手術(shù)，術(shù)后住進(jìn)了ICU。

我打電話(huà)問(wèn)他在ICU的感覺(jué)怎么樣，他說(shuō)疼得厲害。剛好那所醫(yī)院里有我認(rèn)識(shí)的臨床藥師朋友，我就請(qǐng)朋友幫忙，幫我查看了叔叔的用藥情況。

朋友給我的反饋是，我叔叔正在使用地佐辛進(jìn)行鎮(zhèn)痛。我們倆分析了叔叔的病情和用藥后，認(rèn)為地佐辛對(duì)于他這樣的大手術(shù)來(lái)說(shuō)，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度不足，需要再聯(lián)合一種強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。

于是，我就請(qǐng)這位朋友幫忙，給叔叔的主管醫(yī)生提出增加一種鎮(zhèn)痛藥的建議。加了藥之后，叔叔的疼痛確實(shí)控制住了。

這次的加藥經(jīng)驗(yàn)，讓我切實(shí)體會(huì)到了地佐辛的一個(gè)特點(diǎn)，就是具有“天花板”效應(yīng)，不能單獨(dú)用于大手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛。

那它還有其他的特點(diǎn)嗎？它的特點(diǎn)都已經(jīng)被循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了嗎？

回答這些問(wèn)題之前，先說(shuō)一件上周發(fā)生在醫(yī)療圈的大事兒。

上周五，在醫(yī)政醫(yī)管局官網(wǎng)上，發(fā)布了《國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄調(diào)整工作規(guī)程》（簡(jiǎn)稱(chēng)“《規(guī)程》”）。

根據(jù)《規(guī)程》，目錄更新調(diào)整的時(shí)間原則上不短于3年，納入目錄管理的藥品品種一般為30個(gè)。

對(duì)于入選標(biāo)準(zhǔn)，《規(guī)程》第二條明確寫(xiě)了：“納入目錄管理的藥品應(yīng)當(dāng)是臨床使用不合理問(wèn)題較多、使用金額異常偏高、對(duì)用藥合理性影響較大的化學(xué)藥品和生物制品。重點(diǎn)包括輔助用藥、抗腫瘤藥物、抗微生物藥物、質(zhì)子泵抑制劑、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)藥物等?！?/p>

看到前半句中的“使用金額異常偏高”，讓我想到了年銷(xiāo)售額60億元的地佐辛。

但看到后半句中的“重點(diǎn)包括輔助用藥、抗腫瘤藥物、抗微生物藥物、質(zhì)子泵抑制劑、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)藥物等”，并沒(méi)有鎮(zhèn)痛藥類(lèi)別，我就很擔(dān)心它會(huì)成為漏網(wǎng)之魚(yú)了。

于是，我決定好好利用周末的兩天時(shí)間，認(rèn)認(rèn)真真研讀一下這個(gè)藥的文獻(xiàn)，看看它是否符合入選重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄的條件。

周末攤在我書(shū)桌上的部分地佐辛中英文文獻(xiàn)

根據(jù)循證實(shí)踐查找文獻(xiàn)的步驟，我先試圖查找到地佐辛進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛的循證指南。

因?yàn)橥ǔＱC指南的可信度會(huì)高一些，但檢索的結(jié)果是：地佐辛沒(méi)有循證指南。

反倒是在檢索的過(guò)程中，看到了可信度不是那么高的、同一個(gè)專(zhuān)家負(fù)責(zé)撰寫(xiě)、分別在2013年和2018年發(fā)表的《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專(zhuān)家建議》（簡(jiǎn)稱(chēng)《建議》），以及2020年發(fā)表的《地佐辛臨床鎮(zhèn)痛專(zhuān)家共識(shí)》（簡(jiǎn)稱(chēng)《共識(shí)》）。

為什么說(shuō)它們可信度不那么高呢？

因?yàn)闊o(wú)論是《建議》，還是《共識(shí)》，專(zhuān)家們?cè)陂_(kāi)篇都表達(dá)了同樣一個(gè)觀(guān)點(diǎn)：大規(guī)模、多中心、嚴(yán)格對(duì)照的文獻(xiàn)仍不多，仍缺乏建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的評(píng)價(jià)。

如何理解專(zhuān)家們說(shuō)的“仍缺乏建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的評(píng)價(jià)”？

我舉兩個(gè)例子吧。

例一：當(dāng)《共識(shí)》描述地佐辛臨床特點(diǎn)時(shí)，提到了“藥物濫用的臨床報(bào)告明顯少于嗎啡，WHO未將其列入管制藥品?！?/p>

前半句“藥物濫用的臨床報(bào)告明顯少于嗎啡”沒(méi)有注明證據(jù)，估計(jì)是覺(jué)得不那么理直氣壯，畢竟嗎啡在臨床的使用年限之長(zhǎng)，使用范圍之廣，都是地佐辛無(wú)法企及的。

我們都知道藥品在臨床使用得越多，報(bào)告的濫用數(shù)據(jù)也會(huì)越多，這合情合理。

后半句“WHO未將其列入管制藥品”標(biāo)注了證據(jù)出處，出自1989年WHO藥物依賴(lài)專(zhuān)家委員會(huì)報(bào)告，我們看一下報(bào)告原文是怎么說(shuō)的。

截圖自1989年WHO藥物依賴(lài)專(zhuān)家委員會(huì)報(bào)告

翻譯成中文的大概意思是說(shuō)：

由于當(dāng)時(shí)這個(gè)藥還沒(méi)有真正進(jìn)入臨床使用，缺乏實(shí)際濫用的病例報(bào)告，所以基于已知的地佐辛藥理特點(diǎn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，1989年不推薦將其列入管制藥品。但是，WHO專(zhuān)家委員會(huì)同時(shí)認(rèn)為，地佐辛一旦進(jìn)入臨床使用，需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)它的成癮性。

那1989年之后，是否有它的臨床成癮報(bào)告呢？

因?yàn)檫@個(gè)藥在國(guó)外上市10年后就由藥廠(chǎng)自主撤市了，再加上國(guó)外臨床使用量不大，相關(guān)的報(bào)道不多，我們就看一下國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)吧。

張小波2020年發(fā)表的這篇《地佐辛在疼痛治療中的成癮風(fēng)險(xiǎn)及其防治方法》里面，就列舉了多個(gè)地佐辛成癮的病例報(bào)告。

比如朱華等報(bào)道，1 例老年女性患者外傷后疼痛不止，住院醫(yī)生予肌肉注射地佐辛止痛，反復(fù)使用后成癮。趙榮江等報(bào)道，有患抑郁癥的醫(yī)生因服用帕羅西汀療效差，而自行使用地佐辛注射后感覺(jué)抑郁情緒緩解，此后反復(fù)使用成癮等。

你看，僅是關(guān)于地佐辛是否屬于管控藥品這一個(gè)問(wèn)題，專(zhuān)家們?cè)凇豆沧R(shí)》中就沒(méi)能與時(shí)俱進(jìn)更新證據(jù)，這就很符合他們說(shuō)的“缺乏建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的評(píng)價(jià)”了。

舉例二：在研讀文獻(xiàn)的過(guò)程中，我還發(fā)現(xiàn)一個(gè)理解不了的變化，那就是在2013年和2018年，專(zhuān)家們因?yàn)槿狈ρC醫(yī)學(xué)證據(jù)，發(fā)表的都還是《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專(zhuān)家建議》。

可是，到了2020年，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍然缺乏的情況下，卻發(fā)表成了《地佐辛臨床鎮(zhèn)痛專(zhuān)家共識(shí)》。

在《共識(shí)》中，不再只是建議術(shù)后使用了，而是擴(kuò)大到了“臨床鎮(zhèn)痛”，增加了不少的適應(yīng)證。

其中，在“其他應(yīng)用”中有寫(xiě)道：“地佐辛也可用于門(mén)診腔鏡檢查術(shù)的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜……，用于纖維支氣管鏡檢查術(shù)，可減輕患者不適，提高滿(mǎn)意度”。

這可是涉及到大量的門(mén)診患者用藥啊，不能隨便給出建議的。

本著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，我找到這句話(huà)后面標(biāo)注的證據(jù)文章。

還沒(méi)開(kāi)始看正文，我就發(fā)現(xiàn)發(fā)表這篇文章的期刊怎么那么眼熟。停頓半秒后想起來(lái)了，這是多家醫(yī)院不予認(rèn)可的排名第一的一本高預(yù)警期刊，曾經(jīng)被包括中科院在內(nèi)的多家單位預(yù)警過(guò)。

多家醫(yī)院曾經(jīng)公開(kāi)表態(tài)，預(yù)警名單內(nèi)的期刊將不予報(bào)銷(xiāo)論文版面費(fèi)，不予發(fā)放相應(yīng)的科研業(yè)績(jī)獎(jiǎng)勵(lì)，高預(yù)警期刊在各類(lèi)評(píng)審評(píng)價(jià)、績(jī)效考核和晉升中不予認(rèn)定。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院預(yù)警期刊目錄與這篇引文

你看，專(zhuān)家們?cè)谧珜?xiě)《共識(shí)》時(shí)，并沒(méi)有幫助我們篩選和把關(guān)文章質(zhì)量，僅根據(jù)發(fā)表在這樣一本期刊上的文章，就給出門(mén)診腔鏡檢查患者的用藥建議，是不是太隨意了？

這仍然很符合他們說(shuō)的“缺乏建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的評(píng)價(jià)”。

于是，我放棄研讀《共識(shí)》，決定自己檢索一下文章，看看地佐辛在《共識(shí)》上寫(xiě)的那些特點(diǎn)是否都已經(jīng)被循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了。

在PubMed中以“地佐辛”為主題詞進(jìn)行搜索，僅搜索出來(lái)178篇文章。而用同樣的方式搜索經(jīng)典的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥嗎啡、羥考酮、芬太尼、瑞芬太尼與舒芬太尼，總文章數(shù)量分別為38844、2459、16337、3473、1924。

隨后，我又從Embase、Cochrane等其它數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步擴(kuò)大搜索范圍，對(duì)搜索結(jié)果進(jìn)行了篩選總結(jié)，發(fā)現(xiàn)地佐辛的研究除了數(shù)量少以外，相當(dāng)比例的文章為綜述、體外藥物機(jī)制研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以及小樣本量的對(duì)照研究。

這再次印證了2020版《地佐辛臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》開(kāi)篇的那句話(huà)：“地佐辛缺乏建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的評(píng)價(jià)，仍需進(jìn)一步嚴(yán)格對(duì)照研究”。

那么，會(huì)有人針對(duì)地佐辛進(jìn)行嚴(yán)格的大規(guī)模多中心臨床對(duì)照研究嗎？帶著這個(gè)問(wèn)題，我來(lái)到中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站上進(jìn)行搜索，發(fā)現(xiàn)截至目前，還沒(méi)有人登記注冊(cè)有關(guān)地佐辛臨床應(yīng)用的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。

中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心檢索地佐辛截圖

想想也是，沒(méi)有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都能一年銷(xiāo)售60億元，誰(shuí)還愿意勞民傷財(cái)去做嚴(yán)格的臨床對(duì)照研究啊？

盡管在檢索文獻(xiàn)的過(guò)程中，我看到了中國(guó)裁判文書(shū)網(wǎng)上披露的這樣一則案件信息：

截自中國(guó)裁判文書(shū)網(wǎng)

但是，我愿意相信大部分基層醫(yī)生使用它，是因?yàn)橄嘈帕藢?zhuān)家們的《建議》和《共識(shí)》，相信了權(quán)威。

鑒于目前地佐辛在各個(gè)省份都屬于醫(yī)保不報(bào)銷(xiāo)的自費(fèi)藥，在當(dāng)前地佐辛尚未被大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)、臨床又有研究顯示嗎啡注射液與地佐辛注射液的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)?shù)那闆r下，我請(qǐng)廣大有良知的醫(yī)生們和我一起，為患者算一筆帳：

1支5mg地佐辛注射液的價(jià)格為127元

1支5mg的嗎啡注射液價(jià)格僅為3.7元

價(jià)格相差34倍！

當(dāng)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需要使用阿片類(lèi)藥物時(shí)，請(qǐng)優(yōu)先為他們選用經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的嗎啡等經(jīng)典藥物，只有當(dāng)經(jīng)典的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物效果不佳或者患者無(wú)法耐受時(shí)，才考慮使用地佐辛，好不好？

最后，懇請(qǐng)工作在各級(jí)各類(lèi)醫(yī)院里的藥師們，未來(lái)在你們準(zhǔn)備向上級(jí)主管部門(mén)提交重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄時(shí)，請(qǐng)一定要把地佐辛注射液選上。

畢竟，絕大多數(shù)患者家中，沒(méi)有礦。

（后記：感謝在準(zhǔn)備本文過(guò)程中幫助我檢索文獻(xiàn)的問(wèn)藥師團(tuán)隊(duì)疼痛專(zhuān)業(yè)藥師們，鑒于寫(xiě)作本文帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)比較大，出于保護(hù)他們的目的，我就不暴露他們的姓名了。）