由國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》已正式施行兩月有余，為適應(yīng)新形勢下醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新要求，醫(yī)院亟需探索建立科學(xué)規(guī)范的制度體系，積極推進(jìn)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)研究者發(fā)起的臨床研究（以下簡稱IIT）科學(xué)發(fā)展。

為此，筆者立足管理部門視角，從立項(xiàng)管理、合同管理、過程管理以及結(jié)項(xiàng)管理四個(gè)方面提出相關(guān)建議，希望為醫(yī)院進(jìn)行IIT管理提供參考。

作為項(xiàng)目的實(shí)施起點(diǎn)，立項(xiàng)管理是整個(gè)項(xiàng)目管理中較為重要的一環(huán)。IIT的研究目的包括：

①開展臨床研究，撰寫科研論文、指南;
②優(yōu)化當(dāng)前治療方案、探索新的診斷、治療技術(shù);
③為開拓新適應(yīng)證、藥物聯(lián)用提效等研究收集臨床信息等;
④研究疾病的成因、發(fā)展等。

對于IIT項(xiàng)目而言，只有研究目的明確，方案設(shè)計(jì)科學(xué)合理，才能夠保證研究結(jié)果具有說服力。據(jù)此，科學(xué)性審查是對項(xiàng)目可探究性、可操作性以及倫理合理性的有效把握。

在審查方式上，若本中心是參研單位，作為分中心項(xiàng)目，由于主研單位已經(jīng)明確研究方案并保證該方案的一致性，承接科室只需填寫臨床試驗(yàn)承接意向確認(rèn)表，經(jīng)管理部門形式審查后予以通過。

若本中心是主研單位，科學(xué)性審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注研究方案的設(shè)計(jì)及項(xiàng)目執(zhí)行的可操作性，合理的研究設(shè)計(jì)可以有效減小研究風(fēng)險(xiǎn)，確保受試者安全。

開展科學(xué)性審查的委員應(yīng)涉及臨床研究所屬專業(yè)、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)等，評(píng)估內(nèi)容包括：
①研究開展的價(jià)值。立項(xiàng)依據(jù)一方面來源于國內(nèi)外研究進(jìn)展，另一方面也可結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，研究目的應(yīng)準(zhǔn)確表述，并體現(xiàn)研究層次和水平。
②研究方案的設(shè)計(jì)。方案的設(shè)計(jì)在方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及可行性等方面應(yīng)有充分的論證。

通過委員審查后的項(xiàng)目，如無修改意見可出具批件；若委員提出審查意見，研究者針對意見進(jìn)行整改和補(bǔ)充，通過審查出具批件后，提交倫理委員會(huì)審批。

涉及人的臨床研究通過科學(xué)性審查后，需要獲得倫理委員會(huì)的審查和同意，才算正式立項(xiàng)，可以開展臨床研究。倫理審核的重點(diǎn)體現(xiàn)在兩個(gè)方面：風(fēng)險(xiǎn)與獲益和知情同意書。

風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估。IIT實(shí)施中的風(fēng)險(xiǎn)主要來自：

①研究藥物的風(fēng)險(xiǎn)。如超說明書用藥中，對藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程的改變; 未經(jīng)驗(yàn)證的聯(lián)合用藥，藥物的相互影響的毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)等;

②研究操作的風(fēng)險(xiǎn)。研究者手冊是否具備，全過程質(zhì)量管理方案是否完備，以及不良事件處理是否得當(dāng)；

③研究人員與研究機(jī)構(gòu)資質(zhì)不匹配的風(fēng)險(xiǎn)。在研究團(tuán)隊(duì)的搭建中，人員既往經(jīng)驗(yàn)、組成是否合理，研究內(nèi)容中是否需要多學(xué)科專業(yè)醫(yī)生的共同參與，以及所需場所、設(shè)備是否滿足研究需求。

尤其是多中心項(xiàng)目開展過程中，將設(shè)備型號(hào)的匹配納入后期進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和處理的考慮范疇。

知情同意書評(píng)估:

①語言清晰、易懂。

尤其應(yīng)向受試者明確「臨床診療」與「臨床研究」的區(qū)別，遵循受試者完全自愿原則參與研究。

②特殊風(fēng)險(xiǎn)告知詳盡。

超說明書用藥、聯(lián)合用藥均應(yīng)詳盡告知，并采取必要的保護(hù)措施。

③明確研究藥物與相關(guān)檢查的費(fèi)用，針對項(xiàng)目本身所開展的相關(guān)檢查應(yīng)給予免費(fèi)。

④合理的保險(xiǎn)與補(bǔ)償。

特別針對干預(yù)性研究，如果出現(xiàn)與研究有關(guān)的損傷，研究者或其所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)對受試者給予及時(shí)的免費(fèi)治療，同時(shí)根據(jù)國家法律給予相應(yīng)的賠償和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，這一點(diǎn)在知情同意書中必須明確告知。

面對風(fēng)險(xiǎn)程度較高的項(xiàng)目，倫理委員會(huì)有必要建議資助方為受試者購買保險(xiǎn)，或是建議研究者與資助方簽訂協(xié)議，分擔(dān)研究的風(fēng)險(xiǎn)，以充分保證受試者權(quán)益及研究的順利開展。

IIT項(xiàng)目在通過科學(xué)性審查和倫理審查后，雙方會(huì)以簽署協(xié)議的形式明確研究內(nèi)容。在IIT項(xiàng)目中，主要研究者（醫(yī)療機(jī)構(gòu)）實(shí)際上承擔(dān)了研究責(zé)任與風(fēng)險(xiǎn)。

因此，在合同訂立過程中，管理部門務(wù)必要幫助研究者明確自身權(quán)責(zé)，劃分明確風(fēng)險(xiǎn)分界線，保證受試者權(quán)益，維護(hù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者合理權(quán)益，避免不必要的合同糾紛。

重點(diǎn)審查合同條款內(nèi)容主要包括: 應(yīng)遵循的法規(guī)、雙方的責(zé)任與義務(wù)、研究費(fèi)用和付款進(jìn)度、保險(xiǎn)和賠償、爭議解決方式、違約與保密責(zé)任、利益沖突和資助方免責(zé)聲明等。

但在日常管理中，由于合同談判涉及多方意見的協(xié)商，加之存在的爭議點(diǎn)若沒有制度出處可供參考，容易形成僵持或一方過于強(qiáng)勢主導(dǎo)局面。

面對這些情況，管理部門如果可以提前公開合同要點(diǎn)和談判流程，將有助于提高合同審議效率。例如在廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)的《藥物臨床試驗(yàn)合同管理·廣東共識(shí)（2014年）》中，從合同的重要性、合同管理、合同內(nèi)容、合同審核（形式審查、內(nèi)容審查）、合同中的重要條款、經(jīng)費(fèi)類型、合同的保存這七個(gè)方面進(jìn)行闡述，為合同的全流程化管理提供了較好的借鑒。

該版本尤其指出了要關(guān)注的重要條款，對象包括受試者權(quán)益、甲方（申辦者）職責(zé)、甲方（CRO）職責(zé)、乙方（研究機(jī)構(gòu)/研究者) 職責(zé)、保密、爭議解決、生物樣本以及保險(xiǎn)的約定與披露，為相關(guān)條款的撰寫指明了方向。

而在中國藥理學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)撰寫的《藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)服務(wù)合同專家共識(shí)（2015年）》中，對合同應(yīng)包含的內(nèi)容、各方及職責(zé)、經(jīng)費(fèi)預(yù)算、保險(xiǎn)在合同中的約定、受試者和研究者受損害的責(zé)任約定、研究者過錯(cuò)應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任、申辦方或其代理人失職應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任、臨床試驗(yàn)合同簽署的主體及承諾書的法律效力約定這八個(gè)方面進(jìn)行了說明，其中，特別針對合同中涉及主體受損害、發(fā)生過錯(cuò)以及失職的情況進(jìn)行明確判定，相對于廣東共識(shí)2014 年版，在爭議的解決路徑方面進(jìn)行了有效補(bǔ)充。

隨著臨床研究的規(guī)范化發(fā)展，廣東省藥學(xué)會(huì)在近幾年相繼發(fā)布了質(zhì)量管理、受試者損害處理、受試者隱私保護(hù)、安全評(píng)價(jià)、信息安全等相關(guān)共識(shí)，作為除合同外，對規(guī)范試驗(yàn)各方職責(zé)、權(quán)益和義務(wù)的重要支撐。

過程管理包括質(zhì)控管理與經(jīng)費(fèi)管理。對于IIT項(xiàng)目而言，質(zhì)控內(nèi)容重點(diǎn)應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)對等，主要關(guān)注執(zhí)行質(zhì)量、執(zhí)行進(jìn)度以及倫理合規(guī)三大方面。

執(zhí)行質(zhì)量：研究方法的依從和規(guī)范性、關(guān)鍵數(shù)據(jù)的溯源與完整性、受試者管理、藥品/器械及樣本管理；

執(zhí)行進(jìn)度：項(xiàng)目整體進(jìn)度、受試者招募進(jìn)度、數(shù)據(jù)采集/錄入進(jìn)度、經(jīng)費(fèi)執(zhí)行進(jìn)度；

倫理合規(guī)：倫理審查、知情同意、受試者權(quán)益風(fēng)險(xiǎn)控制和保障。

在質(zhì)控的時(shí)間選擇上，試驗(yàn)進(jìn)行中的質(zhì)控需盡早開始，質(zhì)控時(shí)點(diǎn)可先密后疏，重點(diǎn)落實(shí)項(xiàng)目首例及前三分之一入組病例的質(zhì)控，盡早發(fā)現(xiàn)問題并及時(shí)處理。中期質(zhì)控可采取提交項(xiàng)目進(jìn)展報(bào)告的形式，由研究者及團(tuán)隊(duì)自行填寫提交，由管理部門進(jìn)行記錄和評(píng)價(jià)。

在質(zhì)控管理方式上，目前由于缺乏對 IIT項(xiàng)目的統(tǒng)一質(zhì)控要求細(xì)則，從而導(dǎo)致因醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理標(biāo)準(zhǔn)的不同而出現(xiàn)管理差異。但為了有效落實(shí)監(jiān)督檢查工作，明確的條款是必不可少的。

例如北京市衛(wèi)生健康委根據(jù)《管理辦法》，制定了《北京市醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)研究者發(fā)起的臨床研究監(jiān)督檢查內(nèi)容及判定原則（試行）》，進(jìn)一步明確監(jiān)督檢查內(nèi)容和要求。

內(nèi)容分為項(xiàng)目基本信息、立項(xiàng)審查、科學(xué)性審查、受試者保護(hù)、研究實(shí)施、方案變更和方案違背、數(shù)據(jù)質(zhì)量與溯源情況、生物樣本管理、研究結(jié)題與暫停/終止等九個(gè)部分，共計(jì)21項(xiàng)指標(biāo)。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)不同類型、不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的臨床研究，選擇部分指標(biāo)開展監(jiān)督檢查，加強(qiáng)對「關(guān)鍵程序」和「關(guān)鍵指標(biāo)」的核查。上述檢查指標(biāo)對IIT研究設(shè)計(jì)、立項(xiàng)與備案、實(shí)施、過程管理、監(jiān)督檢查等全過程都提出了嚴(yán)格的管理要求，引領(lǐng)著IIT研究邁入了全面監(jiān)管的時(shí)代。

但與申辦方發(fā)起的注冊臨床試驗(yàn)相比，IIT研究所獲得的資金支持有限，受試者管理、數(shù)據(jù)采集錄入乃至項(xiàng)目監(jiān)查等諸多工作，都需要研究者團(tuán)隊(duì)在臨床工作之余，付出大量的時(shí)間和精力。

管理部門在實(shí)施監(jiān)管的同時(shí)，也應(yīng)該從經(jīng)費(fèi)、團(tuán)隊(duì)搭建、信息化系統(tǒng)等各方面給予支持，這是推動(dòng)IIT研究高質(zhì)量發(fā)展的有效策略：

例如管理部門定期開展系統(tǒng)化培訓(xùn)，圍繞高質(zhì)量項(xiàng)目需求，豐富培訓(xùn)內(nèi)容,將定期參加院內(nèi)外專業(yè)培訓(xùn)作為主要研究者的考核要求；

采取院外專家外聘的方式，邀請統(tǒng)計(jì)學(xué)、方法論等方面的專家提供方案咨詢；

制定SOP，并在此基礎(chǔ)上搭建臨床研究信息化管理平臺(tái)，涵蓋IIT研究全流程所有參與角色，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)錄入，可隨時(shí)調(diào)取，在立項(xiàng)、質(zhì)控、結(jié)題等重點(diǎn)環(huán)節(jié)多角色協(xié)同辦理，在保障系統(tǒng)安全的前提下，促進(jìn)全流程管理的高效便捷。

IIT經(jīng)費(fèi)管理的基本原則應(yīng)在保障受試者安全和權(quán)益、保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的前提下，遵循「合法合規(guī)、公開公平、?？顚Ｓ谩⒎猪?xiàng)管理、獨(dú)立核算」的原則進(jìn)行管理，以確保經(jīng)費(fèi)的合理、有效使用，提高參與臨床試驗(yàn)各方人員，特別是研究者的積極性，并保證參與臨床試驗(yàn)各方人員獲取應(yīng)得權(quán)益。

IIT研究經(jīng)費(fèi)通常由資助方根據(jù)協(xié)議計(jì)劃撥付到研究承擔(dān)單位后，納入醫(yī)院財(cái)務(wù)統(tǒng)一管理，單獨(dú)核算，?？顚Ｓ谩＝?jīng)費(fèi)預(yù)算由雙方約定或符合受資助機(jī)構(gòu)的相關(guān)正式文件要求，相關(guān)必要支出應(yīng)考慮在內(nèi)。

在經(jīng)費(fèi)使用過程中，需要注意以下三點(diǎn)：

①管理部門應(yīng)當(dāng)制定經(jīng)費(fèi)管理辦法;
②協(xié)議中，需明確列出免費(fèi)項(xiàng)目、自費(fèi)項(xiàng)目以及受試者補(bǔ)貼（若有）等;
③由于存在競爭入組等不可精準(zhǔn)預(yù)算的因素，要做好經(jīng)費(fèi)使用記錄工作。

在結(jié)項(xiàng)管理環(huán)節(jié)，由于IIT研究存在競爭入組的情況，可能出現(xiàn)未入組完成關(guān)中心和入組例數(shù)滿足協(xié)議約定兩種情況，均需在結(jié)項(xiàng)前需提交關(guān)中心的報(bào)告說明，并完成研究經(jīng)費(fèi)的結(jié)算，在管理部門的結(jié)題審查通過后，主要研究者需要整理材料并完成歸檔。

隨著研究型醫(yī)院發(fā)展，對臨床研究提出了更高的要求，醫(yī)院有必要建立研究者評(píng)價(jià)體系，登記其項(xiàng)目完成質(zhì)量，作為未來立項(xiàng)推薦的參考依據(jù)。

IIT臨床研究是醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分，以臨床問題為導(dǎo)向，源于臨床，并最終服務(wù)和指導(dǎo)臨床工作為宗旨。由于國內(nèi)外IIT管理的實(shí)踐理論體系缺乏，可借鑒的數(shù)據(jù)相對有限，本文存在一定的局限性，歡迎廣大同仁留言評(píng)論指正。

作者｜錢思帆 成都市第三人民醫(yī)院

監(jiān)制 | 鄭宇鈞